Vacunas frente a la COVID-19

Una carrera contrarreloj

Vacuna

La Organización Mundial de la Salud declaró la pandemia de COVID-19 el pasado 11 de marzo de 2020 y, desde entonces, el avance de la enfermedad ha sido extraordinario. La elevada tasa de transmisión y su capacidad para producir formas graves y mortalidad en determinados grupos de población (personas de mayor edad y portadores de enfermedades previas respiratorias o cardiovasculares) ha llevado a los sistemas sanitarios y sociales a situaciones de estrés extremo. La falta de tratamientos y vacunas eficaces ha forzado a tomar medidas generales de protección individual y colectiva como el confinamiento, el distanciamiento físico, el uso de mascarillas faciales y el refuerzo de las medidas higiénicas.

Las incógnitas respecto al futuro son grandes y muy preocupantes en el terreno de la salud, así como en el del desarrollo económico y social de todo el planeta, pues la única medida de control eficaz hasta el momento, el distanciamiento físico, amenaza con acabar o modificar las formas de interacción humana dominantes hasta ahora.

En este contexto, el desarrollo de una vacuna eficaz es una prioridad social y política. El mundo espera una vacuna que pueda cambiar el sombrío panorama. Por eso, 189 productos candidatos han iniciado el complicado proceso de desarrollo de encontrar la vacuna que prevenga la COVID-19. Ha comenzado la carrera.

La OMS dispone de una lista en constante actualización de los ensayos clínicos puestos en marcha con el propósito de encontrar una vacuna frente al SARS-CoV-2. En fecha de 2 de octubre de 2020, 42 candidatas están evaluándose en seres humanos y 151 se encuentran aún en fase preclínica.

Seguridad y evaluación de las vacunas

Para la evaluación de estas vacunas se utilizan los denominados ensayos clínicos, estudios experimentales, de carácter prospectivo y en los que el investigador «controla» las variables del estudio. los ensayos clínicos con medicamentos se regulan por el Real Decreto de 16 de febrero de 2004. Los sujetos participantes son asignados de forma aleatoria a las distintas intervenciones que se comparan. De este modo, se puede determinar en un grupo experimental si una nueva intervención, como una nueva vacuna, es mejor frente a una antigua o a ninguna –placebo– (grupo control). Ambos grupos son seguidos de forma concurrente durante un periodo de tiempo determinado y se comparan las diferentes respuestas obtenidas.

Normalmente, los sujetos son adjudicados a un grupo u otro de manera aleatoria. La aleatorización favorece que los grupos de intervención y de control sean similares en todo excepto en la intervención, por lo que, si se detectan diferencias en la respuesta entre los dos grupos, es más probable que se deban a la intervención en estudio.

Se considera que este tipo de estudio presenta el menor número de errores sistemáticos o sesgos; por ello, constituye la mejor prueba científica para apoyar la evidencia de eficacia de una intervención concreta. Está considerado como el diseño más idóneo para evaluar la eficacia de las intervenciones sanitarias, por lo que las vacunas desarrolladas hasta la actualidad utilizan este método para el estudio de su eficacia y seguridad.

Hasta la pandemia actual, no se ha autorizado ninguna vacuna frente a coronavirus para su uso en humanos dado que la mayoría de los cuadros que producían eran leves y autolimitados, por lo que no se le preveía gran impacto poblacional. El primer brote de SARS-CoV-1 en China impulsó el desarrollo de vacunas. No obstante, la desaparición de este virus sin su resurgimiento en los seres humanos paró su desarrollo en los estadios preclínicos y en la fase clínica inicial. Las vacunas frente a MERS-CoV, en cambio, mantuvieron su desarrollo clínico hasta la actualidad. De hecho, con el fin de acelerar el desarrollo de las nuevas vacunas frente a SARS-CoV-2, se ha utilizado la información obtenida de estos estudios preclínicos.

El objetivo del desarrollo de una vacuna es la obtención de una respuesta de anticuerpos específicos frente al virus. La diana antigénica de las vacunas frente a coronavirus se basa en una proteína de superficie (llamada Spike o, en su forma abreviada, S) del virus. Esta proteína, que codifican la mayoría de los coronavirus, dispone de un dominio de unión al receptor (RBD) específico que actúa como «llave de entrada» al unirse al receptor de la célula humana y la fusión con la membrana celular. Este virus se une al receptor de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) en las células huésped para luego endocitosarse en la misma. A este paso le sigue la fusión de las membranas viral y endosómica y la liberación del genoma viral en el citoplasma para su posterior incorporación al de la célula, que se convertirá en una fábrica de nuevos virus.

SARS-CoV-2

La diana antigènica de les vacunes enfront del coronavirus es basa en una proteïna de superfície del virus, anomenada S en la seua forma abreujada. El objetivo del desarrollo de una vacuna es la obtención de una respuesta de anticuerpos específicos frente al virus. La diana antigénica de las vacunas frente al coronavirus se basa en una proteína de superficie del virus, llamada S en su forma abreviada. / CDC Public Health Image Library

Así, cuando el virus intenta acceder a las células de nuestro organismo, nuestro sistema inmune genera anticuerpos como respuesta de defensa que se unen a la proteína S del virus, especialmente a su dominio de unión al receptor (RBD), evitando la unión a la célula huésped y neutralizando el virus. Por tanto, desarrollar anticuerpos que  bloqueen la proteína e impedir que penetre en la célula es un objetivo. En la actualidad se ha demostrado que estos anticuerpos, además de actuar en el momento de la infección, tienen cierto grado de permanencia protegiendo de la reinfección.

En general, el desarrollo de vacunas conlleva mucho tiempo, frecuentemente más de quince años. El proceso comienza con la evaluación de vacunas en modelos animales, y le sigue una etapa en la que se realizan experimentos preclínicos, se diseña el proceso de producción de vacunas y se realizan estudios de toxicología. Posteriormente, y tras la autorización pertinente, se realizan ensayos clínicos de fase I (con menos de cien personas) para probar la seguridad inicial y obtener algunos datos de inmunogenicidad o respuesta de anticuerpos. Si los resultados son satisfactorios se inician los ensayos clínicos de fase II (con cientos de personas) para determinar la inmunogenicidad, la dosis y los regímenes de vacuna óptimos. Si de nuevo los resultados son adecuados, se inician los ensayos de fase III en los que se evalúa otra vez la eficacia y la seguridad, pero en un mayor número de población (esta vez, en miles de personas). Si finalmente los resultados son óptimos, se presenta una solicitud de licencia de productos biológicos (BLA, por sus siglas en inglés) ante las agencias reguladoras correspondientes.

La pandemia de SARS-CoV-2 ha acelerado el proceso en un tiempo récord. Así, los datos preliminares del desarrollo de las vacunas SARS-CoV-1 y MERS CoV permitieron disponer de datos preclínicos y toxicológicos de algunas de las vacunas en desarrollo. Debido a ello, el primer ensayo clínico en seres humanos se iniciaba ya en marzo de 2020. Además, se ha reestructurado el proceso longitudinal de las fases clínicas del ensayo clínico, iniciando esquemas superpuestos y escalonados con ensayos iniciales de fase I / II seguidos de un inicio rápido de los ensayos de fase III después del análisis intermedio de los datos obtenidos en la fase I / II. En ningún caso se ha recortado por ello la evaluación de seguridad. En una asombrosa carrera contra el tiempo, vacunas han llegado hoy en día a la fase de ensayos clínicos y diez se encuentran en ensayos de fase III.

Vacunas en desarrollo frente a SARS-CoV-2

El desarrollo de una vacuna contra el SARS-CoV-2 se realiza desde diversas aproximaciones.

Vacunas de abordaje clásico

En este tipo de vacunas encontramos tanto las vacunas inactivadas como las de virus atenuados. Las primeras se producen inactivando SARS-CoV-2 mediante un procedimiento químico. Ejemplos de este tipo de vacunas son Corona-Vac, desarrollada por Sinovac Biotech en China, Bharat Biotech en India y la del Instituto de Investigación para Problemas de Seguridad Biológica, en Kazajstán. Estas vacunas se administran vía intramuscular y pueden contener adyuvantes. La respuesta inmune se produce frente a todo el virus, no solo frente a la proteína S. Los ensayos clínicos con las tres candidatas chinas se encuentran en fase III.

Las vacunas vivas atenuadas se basan en la debilitación genética del virus, de modo que no puede producir enfermedad, pero sí inducir respuestas inmunes similares a la producida por una infección natural. La respuesta inmunitaria se dirige a genes virales tanto estructurales como no estructurales, con anticuerpos y respuestas inmunitarias celulares. Actualmente, solo tres vacunas vivas atenuadas se encuentran en desarrollo, y aún en fase preclínica.

Vacunas de vectores virales

La segunda aproximación, más novedosa, se realiza a través de vectores virales y puede ser de tres tipos: con vectores inactivos de replicación, con vectores activos de replicación y con vectores de virus inactivados.

CDC - Health Public Images Library

En la imagen, una científica de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) utiliza una pipeta para transferir el virus de la gripe. / CDC – Public Health Images Library

Las vacunas de vectores inactivos de replicación se basan en el uso de otro tipo de virus que ha sido diseñado para expresar, en el caso de la Covid-19, la proteína S. El virus seleccionado como vector no puede causar daño porque se ha inhabilitado para la replicación in vivo mediante la eliminación de partes de su genoma. La mayoría de vectores se basan en adenovirus, pero también se utilizan otros como el virus de la parainfluenza humano o el de la influenza. Se administran vía intramuscular y expresan la proteína S a la que responde nuestro sistema inmunológico generando anticuerpos y respuesta celular B y T.

La mayoría de estas vacunas se encuentran todavía en fases preliminares. Las más avanzadas son la vacuna con ChAdOx1 nCoV-1947 (adenovirus de chimpancé), la de Janssen (adenovirus 26) pendiente de inicio de fase III, la de Cansino (adenovirus 5), la de Gamaleya Research Institute (adenovirus 5 / adenovirus 26) en los ensayos clínicos de fase III, y la de ReiThera (adenovirus de gorila) en ensayos de fase I.

Por otra parte, las vacunas basadas en vectores activos de replicación se desarrollan con cepas de virus atenuadas que se han diseñado para expresar un transgén (un segmento no nativo de ADN) en este caso la proteína S. Por su posibilidad de replicación, pueden generar mayor inducción de inmunidad y mayor respuesta inmune innata. Actualmente, dos vectores han comenzado los ensayos clínicos de fase I: una cepa de vacuna frente al sarampión (Instituto Pasteur y Themis) y un vector basado en el virus de la influenza (Farmacia Biológica Beijing Wantai).

Finalmente, están las vacunas que utilizan vectores virales inactivados que expresan la proteína S en su superficie. Estos vectores no pueden replicarse, ni siquiera en sujetos inmunosuprimidos. Estas tecnologías se encuentran actualmente en la etapa preclínica.

Vacunas de proteínas recombinantes / VLP

La tercera aproximación se basa en vacunas de proteínas recombinantes / VLP (virus like particles, es decir, “partículas similares a virus”). Aquí encontramos tanto las vacunas que contienen la proteína S recombinante, como las vacunas basadas en el dominio del receptor de unión (RBD) recombinante y las vacunas de partículas similares a virus (VLP), expresadas en células de insectos, células de mamíferos, levaduras y plantas.

Muchas vacunas de proteínas recombinantes se encuentran actualmente en desarrollo preclínico y varias vacunas de proteína S y RBD han comenzado ya los ensayos clínicos. Son ejemplos de estas vacunas: Novavax, que ha publicado datos preclínicos y de fase I, y la vacuna VLP de Medicago, también en fase de ensayo clínico.

Vacunas basadas en ácidos nucleicos

En este último apartado encontramos las vacunas de ADN y las de ARN. Las primeras están basadas en ADN plasmídico, muy estable, que contienen promotores de expresión en mamíferos de la proteína S. Cuando se introduce en las células de nuestro organismo, el gen S que se expresa en la persona inmunizada da lugar a la producción de partículas proteicas S frente a las que reacciona nuestro sistema inmune. Su desventaja consiste en que requiere un tipo de dispositivo específico para que su administración sea eficiente. Actualmente se encuentran en ensayos clínicos de Fase I / II cuatro vacunas de ADN diferentes.

Las vacunas de ARN, de manera similar a las de ADN, también se basan en la administración de la información genética del antígeno a través de nanopartículas lipídicas. El antígeno se expresa después en nuestras células, produciéndose la respuesta inmune. Están basadas en ARNm o ARN autorreplicante. Algunas vacunas ARN en desarrollo son las de Pfizer y Moderna, que tienen vacunas en ensayos de fase III, Curevac y Arcturus en ensayos fase I / II y una candidata del Imperial College y otra del Ejército de Liberación de China está en la Fase I.

En resumen, en términos de inmunogenicidad, la respuesta de anticuerpos neutralizantes de las vacunas que han publicado datos de sus ensayos clínicos parece ser mayor en las vacunas basadas en proteínas recombinantes, seguidas de las basadas en vectores procedentes de animales (ChAdOx) y ARNm, y menor en las vacunas inactivadas o con vectores humanos (adenovirus 5). Respeto a la reactogenicidad, las vacunas inactivadas y las vacunas de proteínas recombinantes parecen producir escasos efectos adversos. Las vacunas de ARNm y las basadas en vectores (Adenovirus) presentan una mayor reacción.

Una carrera con muchas incógnitas todavía

A pesar del inédito y rápido desarrollo de las vacunas frente a la COVID-19, esta carrera de fondo no ha hecho más que comenzar. Son muchas las incógnitas que nos depara el futuro cercano.

¿Serán los anticuerpos neutralizantes utilizados para medir la respuesta inmune un correlato adecuado de protección? ¿Serán suficientes las respuestas de inmunoglobulinas G (IgG) para generar una protección «de rebaño» o tan solo proporcionarán cierto grado de protección individual?, ¿cuál será la duración de la protección conferida por las vacunas? ¿Será adecuada la respuesta protectora en las personas con inmunosenescencia? ¿Cómo será la reactogenicidad vacunal de las diferentes vacunas? Y en términos de logística vacunal, ¿cómo se implementarán y distribuirán las vacunas a nivel mundial?

A pesar de todas estas incógnitas, por primera vez en la historia de la humanidad y de las pandemias, disponemos de la posibilidad de desarrollar vacunas frente a la COVID-19 a una velocidad récord. Confiemos en que las vacunas analizadas en los ensayos clínicos de fase III muestren la seguridad y eficacia esperada para que puedan ser administradas lo antes posible y consigan controlar la expansión de esta pandemia.

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© Mètode 2020
Doctora en Medicina por la Universidad de Valencia. Especialista en Pediatría. Experta universitaria en vacunas por la Universidad Complutense de Madrid. Investigadora del VIVA (Vaccine Institute of Valencia) desde el año 1999. Actualmente es investigadora adscrita al Área de Vacunas (FISABIO). Ha participado como Investigadora principal en más de 50 proyectos de investigación relacionados con vacunas y epidemiología. Miembro del Comité asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría (2001-2010). Miembro actual de Comité Asesor de Vacunas (desde 2017).