Genes que modifican la extensión de la vida: longevidad y envejecimiento prematuro

Genes modifying the lenght of life: longevity and premature aging. Aging is one of the most complex biological processes determined by both genetic and environmental factors. According to developmental genetics theories, aging is a genetically and controlled continuum of development and maduration. Alternatively, the genetic contribution to aging could be limited to providing a predisposition for the organism  to respond to changes or the other challenges life demands. Regardless of how genetic elements participate in aging, the genetic approach has been used as a tool to identify these elements. Considerable progress has been made in discovering genes that regulate longevity by identifying single gene mutation that lead to increased longevity in worms, flies and rodents. In human several genetic diseases display some features of accelerated aging. In contrast, centenarians are the best example of successful aging. To achieve their extreme age, centenarians are likely to lack numerous gene variants that are associated with premature mortality, and they may be more likely to carry protective variants as well.

El envejecimiento es uno de los procesos biológicos más complejos de los organismos pluricelulares, y sus causas hay que buscarlas tanto en factores ambientales como genéticos. Se han propuesto dos posibles mecanismos de acción de los factores genéticos en el control de este proceso. De acuerdo con las teorías genéticas del desarrollo, el envejecimiento no es más que un continuum del desarrollo y la maduración desde la formación del cigoto, y se trata de un proceso programado genéticamente. Como alternativa, la contribución genética podría más bien modular la diferente capacidad de los individuos a responder ante los cambios sufridos a lo largo de la vida. Esta sería una concepción menos determinista del papel de los genes, más en sintonía con las teorías estocásticas que proponen como causa del envejecimiento, el daño que aleatoriamente pueden sufrir las moléculas vitales. En este sentido, algunos autores defienden que muchos de los cambios sufridos durante el envejecimiento se deben a las alteraciones provocadas por los radicales libres, muy especialmente por las especies reactivas del oxígeno generadas por el metabolismo aerobio. Si los genes controlan la capacidad de defensa de los organismos frente a las alteraciones degenerativas, podrían, por lo tanto, determinar la duración de la vida y el proceso de envejecimiento.

Independientemente de si los genes participan en el envejecimiento de forma activa (a través de rutas más o menos establecidas) o de forma menos directa (confiriendo mayor o menor vulnerabilidad), se han desarrollado numerosas estrategias encaminadas a identificar estos elementos genéticos. Los estudios realizados en organismos modelo han contribuido de forma decisiva a avanzar en este proyecto.

Modelos genéticos para el estudio del envejecimiento

La primera aproximación experimental al carácter hereditario de la duración de la vida se realizó en Drosophila. Se observó que diferentes cepas y líneas derivadas de individuos adultos capturados de las poblaciones naturales tenían diferentes pero reproducibles expectativas de vida. Posteriormente, los experimentos de selección señalaron la existencia de genes con capacidad de aumentar de forma significativa estas expectativas. Estos experimentos demostraron la plasticidad del carácter, en el que intervienen dos elementos principales: el genoma del individuo y el ambiente en el que se desarrolla. Sin embargo, es muy difícil identificar cuántos y qué genes están involucrados en este proceso. La estrategia más común ha sido la búsqueda de los genes que, al sufrir mutaciones en su secuencia, alteran la duración de la vida. La mayoría de los estudios se han centrado más en el alargamiento de la vida que en su reducción, ya que este último caso suele ir acompañado de alteraciones patológicas que dificultan el estudio del proceso. Se ha visto que estos genes pueden participar en funciones muy diferentes: en el metabolismo respiratorio, en la defensa antioxidante, en la replicación y reparación del DNA, en el control del ciclo celular…

Mutaciones que alargan la vida 

El aislamiento del gen daf-2 en el nematodo Caenorhabditis elegans demostró que las mutaciones en un solo gen pueden extender la vida de un organismo sin que éste pierda eficacia biológica de forma significativa (figura 1). Los mutantes daf-2 pueden vivir el doble de tiempo que los individuos normales. El gen afectado forma parte de la familia de receptores de la insulina. Es activado por el equivalente de la insulina en el gusano y después transmite el mensaje desde la membrana celular a la maquinaria metabólica de la célula. Los gusanos viven más cuando el receptor está inactivo porque es cuando las células queman menos glucosa y producen menos radicales libres. En principio, alimentando menos a estos animales se disminuiría la acción del receptor y se alargaría su tiempo de vida. El incremento de longevidad, asociado con la disminución de la señal de daf-2, es análogo al incremento de longevidad en mamíferos asociado con la restricción calórica. Algunos investigadores intentan comprobar en sí mismos si una dieta hipocalórica puede retrasar el envejecimiento en humanos.

Figura 1. Las mutaciones en el gen daf-2 pueden alargar al doble la vida del nematodo C. elegans.
Foto: P. González-Calvo

Desde la identificación del gen daf-2 se inició la búsqueda de lo que se han llamado “genes de la longevidad”. Los candidatos son los que participan en la ruta de acción de la insulina y vías acopladas, en definitiva genes reguladores de la utilización de la energía. Muchos de ellos, como los que participan en la transducción de la señal insulínica, aparecen conservados en los animales. La plasticidad en la duración de la vida, evidente en la filogenia animal, podría deberse a la variación en el tiempo de la liberación de hormonas que controlan la vitalidad y la mortalidad, así como a la variación a la respuesta a estas hormonas.

En Drosophila se han descrito dos ejemplos muy notables de genes que prolongan la vida. Una reducción parcial del nivel de expresión del gen methuselah resulta en un 35% de incremento de la duración de la vida media. Las moscas mutantes son además resistentes a varios tipos de estrés, incluyendo la desecación, el aumento de la temperatura, la inanición y los radicales libres. Este gen codifica un probable receptor acoplado a la proteína G y se especula con la posibilidad de que esta proteína intervenga en el coste sensitivo de la mosca en la vía insulínica. El otro locus que aumenta la longevidad en Drosophila es Indy (I’m not dead yet, “aún no estoy muerto”), que codifica para un posible transportador en el ciclo de Krebs, con cierta homología con el transportador del dicarboxilato de mamíferos. Una reducción de la expresión de Indy aumenta al doble la expectativa de vida media y más del 40% la vida máxima posible. Las moscas no pierden su capacidad de reproducción ni tampoco su actividad física. Se ha propuesto que las mutaciones en Indy pueden inducir a un estado similar a la restricción calórica.

La hipótesis del estrés oxidativo como causa del envejecimiento es una de las que más se ha tenido en cuenta. Si tal hipótesis es correcta, es de esperar que el aumento de la dosis de aquellos genes que codifican para enzimas antioxidantes puedan alargar la vida. De hecho los mutantes de Drosophila con pérdida de función génica en cualquiera de las tres enzimas antioxidantes, catalasa, superóxido dismutasa dependiente de Cu/Zn (SOD) y tioredoxin reductasa (TxR), exhiben una vida más corta en la fase adulta. No obstante, la introducción de una copia adicional del gen SOD no ha dado lugar a moscas más longevas como cabría esperar. Tampoco las moscas transgénicas que sobreexpresan el gen de la catalasa tienen vidas más largas. En general, los resultados obtenidos de los experimentos de aumento de dosis en este tipo de gen han sido bastante contradictorios. En una serie de trabajos muy interesantes, se ha descrito un incremento de la vida de las moscas entre un 40-50% cuando cualquiera de los genes humanos SOD1 o SOD2 se sobreexpresa en un tejido específico en Drosophila: las motoneuronas del adulto.

También se ha planteado el posible papel de las proteínas chaperones en el envejecimiento. Tienen un papel de protección en la célula: previenen la agregación de moléculas defectuosas, disuelven agregados proteicos, ayudan al correcto plegamiento de las proteínas alteradas. La proteína de choque térmico hsp70 constituye una de las más importante y su nivel aumenta con la edad. Se ha publicado que un moderado choque térmico en una cepa de Drosophila portadora de doce copias adicionales del gen hsp70 conduce a un descenso significativo de la mortalidad en los adultos. Recientemente, se ha demostrado que la sobreexpresión de esta proteína puede proteger de la degeneración observada en los modelos establecidos en Drosophila para las enfermedades de Huntington, Parkinson y otras patologías neurodegenerativas.

Mutaciones que reducen la vida

Los mutantes que exhiben vidas más cortas se han estudiado menos porque suelen sufrir ciertas patologías (defectos de desarrollo, degeneración neuronal, mayor vulnerabilidad a infecciones) que dificultan el estudio del envejecimiento. En Drosophila se han descrito unos pocos casos, como son los mutantes Shaker e Hiperkinetic. Las moscas presentan alteraciones en el comportamiento, puesto que los canales de potasio están afectados. La reducción de la expectativa de vida es del 20-40% y los adultos muestran aumento en la actividad física y en la tasa metabólica. En las curvas de mortalidad se observa, en ambos casos, un cambio en la pendiente que sugiere cierta aceleración en el proceso normal de envejecimiento.

En los mutantes de ratón, además de observar una reducción en la duración de la vida, se detecta de forma prematura la presencia de ciertas alteraciones que van asociadas al envejecimiento, como osteoporosis, pérdida de grasa subcutánea, pérdida de pelo y atrofia general de varios órganos (figura 2). Es el caso, por ejemplo, de los ratones con alteraciones funcionales en los genes XPD, o p53. El primero codifica para una DNA helicasa implicada tanto en la reparación del DNA siniestrado, como en la transcripción. La hipótesis con la que actualmente se trabaja para explicar el efecto de la disminución de la actividad de este gen en los ratones es una importante disminución en el recambio celular a causa de un alto nivel de apoptosis causado por la falta de reparación de los errores en el DNA. También se postula un incremento de muerte celular y una falta de recambio celular en los ratones mutantes con una ganancia de función del gen p53, un gen clave en el ciclo celular.

Figura 2. Los ratones deficientes en el gen XPD se desarrollan normalmente durante los primeros meses, pero comienzan a mostrar síntomas de envejecimiento de forma prematura alrededor de los tres meses.
A y C, ratones normales
B y D, ratones mutantes
A y B, a los 3 meses
C y D, a los 15-16 meses
Imagen sacada del trabajo publicado por BOER et. al., (2002, Science, 17: 1.276-1.279)

 

Longevidad y envejecimiento en humanos

Centenarios y síndrome de la longevidad

En algunas familias se ha observado una gran agregación de la longevidad. Así los parientes de las personas centenarias tienen una probabilidad mayor de cumplir los cien años que el resto de la población. Se especula que para llegar a estas edades, las personas deben carecer de aquellas variantes génicas asociadas con un mayor riesgo de morir prematuramente y, además, ser portadores de aquellas otras variantes génicas con carácter protector. Se ha hecho una lista de genes candidatos donde buscar estas variantes, como son, además de los descritos en los modelos animales, aquellos otros involucrados en el control de la respuesta inmunitaria, en el metabolismo carcinogénico y en el metabolismo del colesterol o en su transporte por la sangre. En principio, es plausible que las variantes alélicas de los genes involucrados en el metabolismo del colesterol, por ejemplo, puedan tener cierto efecto en la duración de la vida a los humanos. Se ha visto que los descendientes de los centenarios tienen mayores niveles de lipoproteínas de alta densidad (colesterol bueno) y niveles más bajos de lipoproteína de baja densidad (colesterol malo). De hecho se ha calificado de “síndrome de la longevidad” la mayor expectativa de vida de aquellas familias con niveles extremadamente bajos de partículas lipoproteicas de baja densidad. Hasta la fecha, el resultado más significativo es el obtenido para el gen ApoE, que codifica para la apolipoproteína E, un constituyente importante de las lipoproteínas de baja densidad. En concreto el alelo E4 de este gen es considerado como un factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad coronaria. Mientras, los centenarios tienden a mostrar una mayor prevalencia del alelo E2, que se considera un factor de protección.

Recientemente, se ha identificado una región en el cromosoma 4 humano portadora de un gen posiblemente implicado en la longevidad. De los cincuenta genes presentes en esta región, se ha prestado atención al gen MTP (que codifica para una proteína microsomal) dada su implicación en el montaje de las lipoproteínas. Se ha observado la asociación entre varios polimorfismos de este gen con la resistencia a la insulina y con la distribución de la grasa, y se ha observado la menor prevalencia de algunos de estos polimorfismos en las personas longevas. Otros genes candidatos se han localizado en una misma región cromosómica: en 11p15.5. Se trata de los genes TH (tirosina hidroxilasa), INS (proinsulina), IGF2 (factor 2 de crecimiento similar a insulina), HRAS1 (protoncogen) y SIRT3 (sirtuina 3). Todos ellos forman parte de rutas funcionales conservadas en la evolución y se ha postulado que podrían coordinar la duración de la vida desde los invertebrados al hombre, controlando el metabolismo energético y la respuesta frente el estrés. Algunos de estos genes se han considerado dianas para la acción de nuevos medicamentos que puedan prolongar la vida en condiciones saludables.

Síndromes de envejecimiento prematuro en humanos

Algunos cambios en un solo gen son responsables de la aceleración del envejecimiento en el ser humano, como es el caso de la progeria y el síndrome de Werner. La progeria o el síndrome de Hutchinson-Gilford (HGP) es una patología muy rara de la que se ha estimado una incidencia de 1/8.000.000. Aparece en edades tempranas y los niños tienen el aspecto de una persona anciana que sufre las degeneraciones físicas y las enfermedades típicas de esta edad (figura 3). Su aspecto se describe como el de un pájaro plumado, sin cejas ni pestañas, ojos pequeños y salidos, nariz en forma de pico y mentón retraído. Son bajos, delgados y deformes, con cabeza grande y prematuramente calva o cubierta de canas. En abril del año 2003 se descubrió que este síndrome se debía a mutaciones en el gen Lamin A, implicado en numerosas funciones incluyendo la replicación del DNA, la transcripción, la organización de la cromatina y del núcleo durante la división celular. La mutación más frecuente es una sustitución C→T que activa un lugar críptico de procesado eliminándose 150 nucleótidos en el RNA mensajero maduro.

El síndrome de Werner fue descrito en el año 1904 y tiene una incidencia muy variable, entre 1 y 20 casos por millón. Los pacientes desarrollan prematuramente arteriosclerosis, intolerancia a la glucosa, osteoporosis, pérdida de pelo, atrofia de la piel y menopausia en el caso de las mujeres. El envejecimiento progresivo hace que su aspecto sea de unos treinta años más viejos de la edad que en realidad tienen y la mayoría muere, generalmente, antes de los cincuenta años de edad (figura 4). El gen responsable se localizó, en 1991, en el cromosoma 8p mediante el análisis de ligamiento en familias afectadas. La enfermedad se hereda con un patrón recesivo. En 1993 se concretó que dicho gen debería participar en el recuento de las divisiones celulares, ya que los cultivos de fibroblastos de los pacientes sólo se dividen unas 20 veces en lugar de 50-60 como ocurre en las células normales. Este gen, llamado WRN, codifica una helicasa de la familia RecQ, con capacidad de desenrollar el DNA e implicada en procesos de replicación y reparación del DNA. En las células de los pacientes se observa un aumento de aberraciones cromosómicas, elevadas tasas de mutaciones génicas y recombinación no homóloga. Por estas características esta síndrome se clasifica dentro de los síndromes con inestabilidad cromosómica.

El papel de los telómeros y de la telomerasa

Lo que podríamos considerar el reloj mitótico del envejecimiento, que determinaría la capacidad potencial de división de las células, está influido por la pérdida de las secuencias teloméricas. Los telómeros son regiones de DNA no codificante constituidos por secuencias altamente conservadas (TTAGGG) repetidas en tándem que estabilizan los extremos de los cromosomas. El tamaño de los telómeros en el hombre presenta una elevada heredabilidad (78%), de acuerdo con los estudios en mellizos monozigóticos y dizigóticos. Se ha estimado que los cromosomas humanos pierden unos 31 pares de bases por año, y eso se debe al hecho de que la maquinaria de replicación no es capaz de copiar hasta el extremo del cromosoma lineal en cada ciclo celular. La longitud del telómero puede, por lo tanto, dar una idea de cuántas divisiones ha realizado la célula y cuántas le quedan antes de volverse senescente.

La telomerasa es la enzima responsable de mantener la longitud del telómero. Es activa durante la gametogénesis, y permite la viabilidad a largo plazo de las células germinales. Esta enzima se encuentra reprimida durante la diferenciación de las células somáticas, por este motivo éstas van perdiendo secuencia telomérica en cada ciclo de replicación. La presencia de telomerasa en varios tipos de cáncer humano está en sintonía con la elevada capacidad de división de las células tumorales. Actualmente, se ha logrado demostrar in vitro que las células pueden vivir más tiempo si se alargan artificialmente los telómeros de sus cromosomas. Queda por ver si esta técnica sería aplicable a un ser vivo para que pudiese gozar de una vida más larga de la que es propia de su especie.

M. Dolores Moltó y Carmen Nájera. Departamento de Genética, Facultad de Cien­cias Biológicas, Universitat de València.
© Mètode 43, Otoño (Octubre) 2004.

 

«El envejecimiento es uno de los procesos biológicos más complejos de los organismos pluricelulares y sus causas hay que buscarlas tanto en factores ambientales como genéticos»

 

Figura 3. Los niños con progeria muestran un aspecto más propio de los ancianos.
© Hayleys Progeria Page i The Progeria Research Foundation homepage

 

«Algunos investigadores intentan comprobar en sí mismos si una dieta hipocalórica puede retrasar el envejecimiento
en humanos»

 

Figura 4. El efecto del síndrome de Werner se puede observar en esta mujer comparando su imagen cuando era una adolescente y a los 48 años.
© Hayleys Progeria Page i The Progeria Research Foundation homepage

 

«Se ha visto que los descendientes de los centenarios tienen mayores niveles de lipoproteínas de alta densidad (colesterol bueno) y niveles más bajos de lipoproteína de baja densidad (colesterol malo)»

© Mètode 2013 - 43. Envejecimiento - Disponible solo en versión digital. Otoño 2004