SARS-CoV-2: ¿Será necesaria reforzar la inmunidad de las vacunas?

Vacuna covid19

Cuando todavía nos encontramos a mitad de camino de la inmunización frente a COVID-19 en nuestro país y las cifras de incidencia de esta enfermedad parecen haber descendido significativamente, sobre todo en la población más vulnerable, todavía nos queda mucho por conocer sobre cuál será la duración de la protección que confieren las diferentes vacunas. La pregunta es, por tanto: ¿será necesaria un refuerzo de vacuna para seguir controlando esta pandemia? La respuesta (que por el momento es desconocida) es apremiante, dado el impacto que podría suponer la pérdida de inmunidad de la población y de la posibilidad de que se generaran nuevas «olas» epidémicas que requirieran de nuevo un confinamiento de la población.

La mayoría de los expertos coinciden en la posible necesidad de administrar dosis de refuerzo de las diferentes vacunas autorizadas. A su vez, también coinciden en la ausencia de certeza sobre cuándo y cuántas dosis serán necesarias para asegurar la protección a medio-largo plazo. A pesar del exhaustivo estudio científico, desplegado mucho más con el inicio de la pandemia, existen todavía muchas lagunas de conocimiento sobre este patógeno y sobre la duración de la protección que puedan conferir las vacunas.

«La vacunación parcial de la población mundial puede generar también una «presión» sobre el SARS-CoV-2 que lo desplace a otras zonas geográficas o a otras edades»

Los factores principales giran alrededor del conocimiento de la enfermedad natural por SARS-CoV-2 y de la respuesta de nuestro organismo en términos de inmunidad de memoria (Celular o mediada por linfocitos T) y la humoral (linfocitos B); sin olvidar el conocimiento del patógeno y su capacidad de generar mutaciones que impliquen nuevas variantes o linajes, o incluso la posibilidad de la aparición de nuevas cepas. Otro factor a considerar es, sin duda, la vacunación. La respuesta de protección generada por cada una de las vacunas existentes hasta la actualidad puede ser diferente en términos de duración de protección. Del mismo modo, la vacunación parcial de la población mundial puede generar también una «presión» sobre el SARS-CoV-2 que lo desplace a otras zonas geográficas o a otras edades.

Vamos a analizar de forma somera algunos de estos factores que se están evaluando en la actualidad con el fin de poder estimar cuándo aplicar esa «dosis de refuerzo».

Interacción coronavirus-humanos: la respuesta inmunitaria después de la enfermedad

En la actualidad conocemos siete coronavirus que infectan a los seres humanos. De ellos, cuatro son estacionales y causan infecciones autolimitadas del tracto respiratorio superior y tres son altamente patógenos (SARS [SARS-CoV-1], síndrome respiratorio de Oriente Medio [MERS] y SARS-CoV-2).

Los pediatras estamos muy habituados a ver infecciones por coronavirus cada temporada y sabemos que estos virus estacionales generan en el ser humano, sobre todo en los niños, una inmunidad que parece durar aproximadamente un año. A pesar de ello, la exposición posterior al virus conduce a la reinfección, pero de forma asintomática en la gran mayoría de la población.

A diferencia de los virus estacionales, los pacientes con SARS-CoV-1 y MERS mostraron en los diferentes estudios realizados unos niveles de anticuerpos de duración aproximada de 2-3 años después del inicio de los síntomas, con paulatino descenso posterior. No obstante, la inmunidad celular (T) persistió durante mucho más tiempo, desde 6 años hasta más de 17 años. En los estudios realizados con MERS-CoV, se observó que los anticuerpos neutralizantes persistían durante 34 meses, mientras que la respuesta de células T duraba hasta 2 años después de la infección. Estos resultados sugieren que la respuesta celular T podría conferir inmunidad a largo plazo.

A poco más de un año de la pandemia de COVID-19, los estudios de serovigilancia realizados y los estudios de las respuestas de las células B y T en pacientes muestran una duración de anticuerpos de al menos 6 meses tras haber padecido la enfermedad y una buena respuesta de memoria inmunológica. Sabemos que la respuesta inmunitaria que produce nuestro organismo frente a las infecciones por virus se relaciona, entre otros factores, con la duración de la respuesta de anticuerpos. En general, los virus (como el sarampión) que provocan una infección sistémica con viremia suelen inducir respuestas de anticuerpos de larga duración que persisten durante muchas décadas.

En cambio, los virus que infectan las superficies mucosas y no tienen una fase virémica suelen dar lugar a respuestas de anticuerpos de menor duración en el tiempo, persistiendo en nuestro organismo entre algunos meses o algunos años. Un ejemplo de este tipo de infecciones son los coronavirus. Estos virus, incluyendo el SARS-CoV-2, no presentan una fase virémica, del mismo modo que no lo hacen otros virus como el de la gripe o el virus respiratoria sincitial (VRS). Los coronavirus estacionales, que conviven con nosotros desde hace mucho tiempo, no generan inmunidad protectora total en los seres humanos. Es por ello por lo que la reinfección con este tipo de virus a lo largo de nuestra vida es la tónica habitual.

SARS-CoV-2: inmunidad conferida por vacunas

«La inmunidad conferida por las vacunas, en general, tiende a ser menos eficaz que la infección natural a la hora de producir protección a medio-largo plazo»

La inmunidad conferida por las vacunas, en general, tiende a ser menos eficaz que la infección natural a la hora de producir protección a medio-largo plazo. La mayoría de los estudios en animales han demostrado que la vacunación frente SARS-CoV-2 da como resultado la reducción de las cargas virales y la mejora de la enfermedad, pero no previene la infección, es decir, no proporciona una inmunidad esterilizante. Aunque esta extrapolación puede no siempre ser totalmente confiable, sí apunta en la dirección observada de que la mayoría de las vacunas son capaces de producir anticuerpos protectores. La amplia mayoría de las vacunas frente el SARS-CoV-2 empleadas en la actualidad se basan en la inducción de anticuerpos neutralizantes frente la espícula o proteína S del virus a través de la inmunidad humoral. Sin embargo, las respuestas de las células T también juegan un papel importante en la eliminación del virus durante una fase infecciosa activa y más tarde en la recuperación de los pacientes con COVID-19, por lo que el estímulo de la inmunidad celular (T) generado por las vacunas es también crucial a la hora de evaluar la capacidad su protección. La respuesta de las células T CD4 + específicas de la proteína S se correlacionan con los títulos de anticuerpos dirigidos frente al Receptor binding domain (RBD) (una parte fundamental de la espícula del virus para infectar a las células sanas), lo que indica que la inmunidad de las células T es fundamental para provocar una respuesta inmune humoral frente al SARS-CoV-2.

En la actualidad disponemos por el momento de datos alentadores sobre vacunas de la plataforma de ARNm que muestran indicios de protección de, al menos, 6 meses tras la vacunación.

Vacunas frente al SARS-CoV-2: ¿qué podría fallar?

«A mi sistema inmune le falla la memoria…»

La vacunación es el mecanismo mediante el cual producimos una estimulación de nuestro sistema inmune con la intención de generar una respuesta específica de defensa frente a un patógeno (o parte de este). De este modo, si nos exponemos al patógeno, nuestro organismo responderá defendiéndose sin necesariamente desarrollar la enfermedad.

De forma general, la respuesta inmune generada por una vacuna tiende a asemejarse a la respuesta natural que produce nuestro organismo cuando entra en contacto con el patógeno. Al margen de la inmunidad innata, la inmunidad adaptativa (células B, productoras de anticuerpos, y células T, entre otras, destructoras de células infectadas de virus) va a responder de forma similar a como lo haría frente a la infección. Por tanto, cabe preguntarnos si, dado que la inmunidad frente a los diferentes coronavirus y, en concreto, para los que causan una enfermedad más grave, se ha mostrado poco duradera en el tiempo, ¿sucederá lo mismo con la protección de las vacunas?

COVID 19

Más allá de los estudios para estimar la duración de la inmunidad, serán necesarios sistemas de vigilancia en el resto de la población con el fin de evaluar el descenso de protección que pueda producirse en la inmunidad adquirida. Esta vigilancia puede permitirnos anticipar la necesidad de revacunación. / Ian Hutchinson – Unsplash

El fenómeno que estamos observando en relación con el SARS-CoV-2 no difiere de lo sucedido con la protección frente a otras enfermedades. Por ejemplo, la vacuna frente al sarampión, que inicialmente se administraba mediante una sola dosis, requirió la administración de una segunda dosis para asegurar la máxima protección.

Al margen de los resultados de los estudios que se están realizando para estimar la duración de la inmunidad, serán necesarios sistemas de vigilancia en el resto de la población con el fin de poder evaluar el descenso de protección que pueda producirse en la inmunidad adquirida, en término de anticuerpos circulantes e inmunidad celular. Estos sistemas de vigilancia pueden permitir anticipar la necesidad de revacunación ante la disminución significativa de la cifra de anticuerpos en la población.

A pesar de la vigilancia serológica, en la actualidad sigue existiendo un problema todavía no resuelto: se desconoce el correlato de protección inmunitario específico para los anticuerpos del SARS-CoV-2. Este correlato hace referencia al título (o nivel) necesario de anticuerpos a partir del cual podemos considerar a una persona vacunada correctamente protegida frente a la enfermedad. La ausencia de este valor nos limita a la hora de realizar la evaluación de la eficacia de forma indirecta. El conocimiento de este parámetro es fundamental para poder evaluar la protección de la población, de modo que, si se observa que una persona presenta títulos de anticuerpos que no alcanzan la «cifra protectora» o parámetro subrogado de protección, debería recibir un refuerzo con la misma vacuna que recibió (o con una diferente).

En la actualidad, además de los estudios de las casi 300 vacunas que se encuentran en fase de desarrollo, se están ensayando diferentes estrategias que combinan las diferentes plataformas de vacunación que se están empleando con la intención de conseguir el máximo estímulo protector con la primovacunación (administración primera de las dosis necesarias para adquirir inmunidad contra una enfermedad). Del mismo modo, y ante la incertidumbre de la duración de la protección, se han comenzado a realizar también estudios para evaluar la respuesta tras la administración de una dosis de recuerdo.

«Los virus aprovechan sus mutaciones como «tácticas de evasión» de nuestro sistema inmune»

Recientemente se ha publicado en Nature un estudio que evalúa la inmunidad generada por las vacunas de ARNm a través del análisis de las células del centro germinal de los ganglios linfáticos de 41 personas inmunizadas con dos dosis de la vacuna Comirnaty de Pfizer-BioNTech. Tras la infección o la vacunación, en nuestros ganglios linfáticos se desarrolla una estructura especializada llamada centro germinal. Esta estructura es una especie de «escuela de élite» para las células B, productoras de anticuerpos. Su progresivo entrenamiento permite a las células un mejor reconocimiento de un conjunto diverso de secuencias genéticas virales, de modo que cuanto más dure la activación del centro germinal, mejor respuesta inmune de los linfocitos, siendo capaces hasta de reconocer las nuevas variantes que puedan surgir. Los investigadores observaron que los centros germinales estimulados por las vacunas de ARNm permaneces en funcionamiento meses después de haber recibido la pauta vacunal completa. Aunque es difícil predecir cuál será la duración de la protección, los autores opinan que, si no hubiera nuevas variantes circulantes, la protección podría ser «para toda la vida». También concluyen que, en términos de refuerzo inmunológico, la vacuna produce una respuesta aún mejor que la infección natural, lo que augura también una muy buena respuesta a la dosis de refuerzo, si fuera necesaria administrarla.

 «Tu cara no me suena de nada…»

Los coronavirus son virus con genoma ARN, que como el resto de los virus «vive» constantemente mutando. A diferencia de otros virus, como la gripe o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), posee una enzima cuya función es reparar los errores que comete la ARN polimerasa al hacer copias del genoma. Las mutaciones que se producen en el genoma del SARS-CoV-2 generan alteraciones en las proteínas estructurales del virus, generando nuevas variantes o linajes.

Los virus aprovechan sus mutaciones como «tácticas de evasión» de nuestro sistema inmune. Su evolución hace que nuestro sistema inmune no sea capaz de identificarlo por su «cambio de apariencia». En la actualidad disponemos de tecnología suficiente como para rastrearlo y establecer una «vigilancia genómica» que nos permita identificar las nuevas variantes que vayan surgiendo. Por fortuna, hasta el momento actual, las nuevas variantes identificadas no han sido capaces de eludir por completo la respuesta inmune de las vacunas actuales.

Como explica el profesor López-Goñi en su blog MicroBIO, «los virus son nubes de mutantes y distinguimos variantes genéticas con diferencias en la secuencia del genoma debido a las mutaciones. Una variante, por tanto, habrá acumulado varías mutaciones en su genoma». No obstante, estas variantes siguen manteniendo por el momento suficiente similaridad genética con la cepa empleada para el desarrollo de las vacunas, por lo que la respuesta inmune sigue siendo protectora. Las nuevas variantes son clasificadas en función del riesgo de empeorar de alguna manera la evolución de la enfermedad por SARS-CoV-2. Se denominan variant of interest (VOI) a las nuevas identificadas en varios países o que han sido capaces de generar brotes específicos. Cuando una cepa adquiere un mayor potencial infeccioso, ya sea en términos de difusión, gravedad o resistencia al tratamiento, por ejemplo, pasa a considerarse variant of concern (VOC) o variante preocupante.

«De momento las variantes continuan manteniendo suficiente similitud genética con la cepa utilizada para el desarrollo de las vacunas, por lo que la respueta inmune sigue siendo protectora»

En el momento actual, una nueva variante, la variante Delta del SARS-CoV-2, anteriormente conocida como variante india (B.167.2), ha cobrado relevancia. La variante Delta cuenta con dos mutaciones relevantes (L452R y P618R). Se identificó en India en diciembre de 2020 y en la actualidad ya es la mayoritaria en Reino Unido de forma que es previsible que se convierta también en mayoritaria en más países, como el nuestro. Una de las características de esta variante es su mayor capacidad de difusión, con un número reproductivo básico (R0) cercano a 8, lo que en términos de vacunación incrementa significativamente el porcentaje de personas necesarias completamente inmunizadas para cortar su trasmisión. Esto es de vital importancia en los países en los que la tasa de vacunación es baja, por el importante riesgo de trasmisión. Algunos estudios apuntan a que esta variante podría incrementar el riesgo de hospitalización e incluso se baraja la posibilidad de que los anticuerpos monoclonales actualmente utilizados como tratamiento serían mucho menos eficaces.

No obstante, por el momento, las noticias respecto a esta variante siguen siendo alentadoras. En la actualidad todas las vacunas han mostrado una adecuada respuesta con pauta completa para absolutamente todas las variantes conocidas. Recientemente se han publicado datos de efectividad frente a la variante Delta en Reino Unido. Tras dos dosis, la efectividad asciende al 96% en el caso de la vacuna de Pfizer y al 92% en el caso de AstraZeneca. Incluso algunas vacunas, como Novavax, han mostrado datos de protección en sus ensayos clínicos.

Esta última semana hemos observado un repunte en algunas comunidades autónomas como la valenciana, de características similares al observado en Reino Unido. El incremento de casos está siendo significativamente más elevado en los grupos de edad más jóvenes. Este patrón se ha visto en Reino Unido, donde los niños de 5 a 12 años y los jóvenes de 18 a 24 años han mostrado una tasa de infección cinco veces mayor. Este fenómeno se ha observado también en Israel. No obstante, por el momento, este incremento no se ha visto relacionado con un aumento de las hospitalizaciones.

Vacunar para reducir la transmisión: la única respuesta segura en la actualidad

Por primera vez, desde el principio de las pandemias, disponemos de herramientas con las que hacerle frente.  Es muy importante recordar que la única manera que tenemos de acabar con esta pandemia es vacunando con pauta completa al mayor número de personas. La inmunidad colectiva o de grupo se logra mediante la inmunización de una gran proporción de la población. Esta estrategia protege a las personas no vacunadas e inmunodeprimidas al reducir el nivel de transmisión. El porcentaje de la población que necesita ser inmunizada para lograrlo varía con la infectividad del patógeno.  Aunque con anterioridad, el número reproductivo básico (R0) para SARS-CoV-2 había estimado que un porcentaje del 67% aproximado podría generar inmunidad de grupo, las nuevas variantes han mostrado que, para bloquear la transmisión, el porcentaje de vacunados debe ser mucho mayor.

«Las nuevas variantes han mostrado que, para bloquear la transmisión, el porcentaje de vacunados ha de ser muy mayor al 67% estimado para generar inmunidad de grupo»

Por otro lado, la mejor comprensión de la dinámica de los anticuerpos, de la inmunidad adaptativa y de la duración de la inmunidad de las vacunas será crucial a la hora de determinar la necesidad de dosis de refuerzo. Nos encontramos en un escenario desconocido en el que las posibilidades del comportamiento viral contemplan desde la completa eliminación de la circulación mediante las vacunas hasta la posibilidad de comportamientos estacionales similares al virus de la gripe en forma de epidemias.

No obstante, no debemos olvidar que es fundamental encontrar mecanismos que consigan que la vacunación sea homogénea a nivel mundial y que las dosis se repartan de forma equitativa. Disponer de vacunas frente a COVID-19 accesibles para todo el mundo es probablemente la mejor y única estrategia disponible para cortarle el paso a este virus y, al fin, poder regresar de nuevo a nuestra «antigua normalidad».

Referencias

Cohen, J. I., & Burbelo, P. D. (2020). Reinfection With SARS-CoV-2: Implications for Vaccines, Clinical Infectious Diseases,  ciaa1866. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1866

Edridge, A. W. D., Kaczorowska, J., Hoste, A. C. R., Bakker, M., Klein, M., Loens, K., Jebbink, M. F., Matser, A., Kinsella, C. M., Rueda, P., Ieven, M., Goossens, H., Prins, M., Sastre, P., Deijs, M., & van der Hoek, L. (2020). Seasonal coronavirus protective immunity is short-lasting. Nature medicine, 26, 1691–1693. https://doi.org/10.1038/s41591-020-1083-1

Fergie, J., & Srivastava, A. (2021). Immunity to SARS-CoV-2: Lessons Learned. Frontiers in immunology, 12, 716. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.654165

Hall, V. J. et al (2021). SARS-CoV-2 infection rates of antibody-positive compared with antibody-negative health-care workers in England: a large, multicentre, prospective cohort study (SIREN). The Lancet, 397(10283), 1459–1469. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00675-9

López-Goñi, I. (2021). Guía para entender los mutantes y variantes del SARS-CoV-2. Disponible en: https://microbioun.blogspot.com/2021/03/guia-para-entender-variantes-SARSCoV2.html

RECOVERY Collaborative Group et al. (2021). Casirivimab and imdevimab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial.

Saad-Roy, Ch. M., Wagner, C. E., Baker, R. E., Morris, S., E., Farrar, J., Graham, A. L., Levin, S. A., Mina, M. J., Metcalf, C. J. E., & Grenfell, B. T. (2020). Immune life history, vaccination, and the dynamics of SARS-CoV-2 over the next 5 years. Science, 370(6518), 811-818. https://doi.org/10.1126/science.abd7343

Stowe, J. et al. (2021). Effectiveness of COVID-19 vaccines against hospital admission with the Delta (B.1.617.2) variant. Public library of public health England. https://khub.net/web/phe-national/public-library/-/document_library/v2WsRK3ZlEig/view/479607266 

Turner, J.S. et al. (2021). SARS-CoV-2 mRNA vaccines induce persistent human germinal centre responses. Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03738-2

Vashishtha, V. M, & Kumar, P. (2021). Development of SARS-CoV-2 vaccines: Challenges, risks, and the way forward. Human Vaccines & Immunotherapy, 17(6):1635-1649. https://doi.org/10.1080/21645515.2020.1845524

© Mètode 2021
Doctora en Medicina por la Universidad de Valencia. Especialista en Pediatría. Experta universitaria en vacunas por la Universidad Complutense de Madrid. Investigadora del VIVA (Vaccine Institute of Valencia) desde el año 1999. Actualmente es investigadora adscrita al Área de Vacunas (FISABIO). Ha participado como Investigadora principal en más de 50 proyectos de investigación relacionados con vacunas y epidemiología. Miembro del Comité asesor de Vacunas de la Asociación Española de Pediatría (2001-2010). Miembro actual de Comité Asesor de Vacunas (desde 2017).