José Manuel García Verdugo es catedrático en Biología Celular por la Universitat de València y ya hace más de treinta años que investiga el enigmático mundo de las neuronas. En su carrera como investigador en el campo de la neurogénesis, sin embargo, García Verdugo se ha enfrentado a varios retos. Uno de estos ha sido la aceptación por parte de la comunidad científica de la existencia de células madre neurales, teoría que representó una ruptura con el pensamiento clásico de la neurociencia, que afirmaba que no había producción de neuronas tras el nacimiento. Tras años trabajando con el prestigioso investigador mexicano Arturo Álvarez-Buylla, García Verdugo y su grupo de neurobiología comparada han conseguido continuar en cabeza de la investigación en este campo de la ciencia y derribar otros principios tradicionales.
«Romper con una hipótesis clásica de la neurociencia». Un titular así no se consigue todos los días.
José Manuel García Verdugo: Ya hace unos años nuestro grupo participó activamente en la confirmación de la existencia de la neurogénesis en el cerebro adulto. La neurociencia clásica afirmaba que no había neurogénesis tras el nacimiento y nosotros aportamos la suficiente información como para demostrar que hay una producción de nuevas células en el cerebro después de nacer. Además, dimos otro paso: identificamos la célula madre responsable de esta neurogénesis, en la zona subventricular y en el giro dentado del hipocampo.
Sara Gil-Perotín: El hecho de que haya producción de nuevas neuronas en el cerebro adulto es muy importante, porque se ha demostrado que el agotamiento de neuronas tiene una implicación directa en el desarrollo de algunas patologías cerebrales que afectan en gran medida a nuestra sociedad.
Sara Gil-Perotín: «Trabajamos en un proyecto para transportar, con campos magnéticos, células madre a las zonas dañadas por un infarto cerebral»
J. M. García Verdugo: Para entender la relevancia de este fenómeno tenemos que imaginar que la región del cerebro que se encarga de la memoria y el aprendizaje, el giro dentado del hipocampo, es como un microchip que funciona como vía de entrada de la información. La masa enorme que ocupa la superficie de nuestro cerebro, la corteza cerebral, actúa como un disco duro y registra y procesa la información recibida. La capacidad de aprendizaje, de hecho, se basa en parte en la adición de nuevas neuronas que, al mismo tiempo, dependen de las células madre ubicadas en el cerebro. El problema, sin embargo, llega cuando estas células madre se agotan, ya que si esto ocurre dejaremos de producir nuevas neuronas que puedan reemplazar aquellas células que padezcan un deterioro. Esta degeneración neuronal es la que conduce a patologías como la enfermedad de Parkinson o el Alzheimer. En cambio, se ha demostrado que si conseguimos mantener las neuronas activas podemos impedir, o al menos reducir, el deterioro y no necesitaremos de las células madre en gran cantidad. Cuando digo «mantenerlas activas» no me refiero a aprender cinco idiomas o leer tres libros cada día. Una actividad cerebral normal, como la del labrador que planta tomates y se plantea la mejor manera de hacerlo, es suficiente para impedir que las neuronas mueran.
Si no me equivoco están en proceso de derribar otro pilar de la neurociencia clásica. ¿Qué es lo que sustenta?
Vicente Herranz: Durante el desarrollo embrionario se produce un exceso de neuronas. Estas células establecen conexiones sinápticas entre ellas, mientras que aquellas neuronas que no consiguen establecer contacto con otras acaban eliminándose. Hasta ahora, pensábamos que esta muerte programada se debía a las señales recibidas de otras neuronas. Pero con este artículo se ha demostrado que no depende de señales externas, sino que esta señal, esta muerte programada, es intrínseca a la propia célula.
¿Cómo lo han demostrado?
V. Herranz: Uno de los experimentos que hicimos para demostrarlo consiste en trasplantar neuronas de un organismo a otro de edad diferente. Las neuronas trasplantadas morían en la fecha que les correspondería en el organismo original, y no en la fecha que les correspondería en el organismo huésped. Por tanto, se deduce que es una señal intrínseca lo que determina su muerte.
J. M. García Verdugo: Por otro lado, también hemos observado que, independientemente del número de células trasplantadas, siempre sobrevive el mismo porcentaje. Y las que mueren siempre lo hacen en una cronología semejante. Esto contradice en cierta medida la teoría clásica, que venía a decir que, cuando trasplantas neuronas, estas viven más o menos en función de los espacios que hay disponibles para interconectarse.
Vicente Herranz: «Después de un ictus, las neuronas supervivientes establecen nuevas conexiones y asumen parcialmente las funciones de las neuronas desaparecidas»
Arantxa Cebrián: Según esta teoría tradicional, la supervivencia dependería del establecimiento de conexiones sinápticas. Si una neurona fuera trasplantada y no tuviera lugar en la corteza cerebral, moriría. En cambio, si una neurona se conectara a través de una sinapsis, recibiría una serie de factores que la protegerían de una muerte programada.
J. M. García Verdugo: Así que sobrevivirían aquellas que tuvieran espacio para conectarse y adquirir factores de supervivencia. El hecho de que fuera siempre el mismo porcentaje de supervivientes, en cambio, nos hacía pensar que el número de muertos era independiente del número de espacios disponibles. Es entonces cuando llegamos a la conclusión de que son ellas mismas las que determinan su propio destino. Observamos que en «escenarios mutantes», donde eliminamos estos factores de protección, hay neuronas que sobreviven, mientras que, según lo que se pensaba hasta ahora, deberían haber muerto todas por no recibir estos factores tróficos.
Han nombrado algunas patologías cerebrales muy presentes en nuestra sociedad. Sus investigaciones, aparte de contribuir al conocimiento básico, ¿tienen aplicaciones terapéuticas?
S. Gil-Perotín: Intentamos combinar las dos facetas. Yo, como médico, siempre procuro que nuestros hallazgos tengan aplicaciones terapéuticas. No hace mucho, por ejemplo, hemos recibido financiación para trabajar, con otros investigadores valencianos y catalanes, en un proyecto sobre el impacto que tienen los infartos cerebrales, y cómo podemos conducir la migración de células madre hacia las zonas afectadas a través de campos magnéticos.
¿Campos magnéticos para dirigir células?
S. Gil-Perotín: Sí. Eso es posible si marcamos las células con partículas de hierro para poder dirigirlas a las regiones del cerebro donde ha habido una pérdida de neuronas, además de observarlas en este entorno.
J. M. García Verdugo: Cuando hay un ictus o infarto cerebral, las células madre del cerebro se activan para producir neuronas, pero en ocasiones son incapaces de enviar suficientes efectivos para reparar los daños.
S. Gil-Perotín: De hecho, lo que ocurre habitualmente es que las neuronas que quedan vivas reestablecen las conexiones para intentar ocuparse de las tareas que hacían las neuronas muertas. Con todo, las facultades cerebrales no siempre se recuperan totalmente.
Si no lo he entendido mal, si perdemos una región del cerebro, ¿las células que quedan tratan de asumir las funciones de las desaparecidas?
V. Herranz: Exacto. Cuando después de un ictus se consigue volver a caminar, o a hablar, es precisamente por eso: se han establecido nuevos circuitos y otras neuronas han asumido la función de las que han sido afectadas.
J. M. García Verdugo: La razón por la que la persona que ha sufrido un ictus tarda un tiempo en recuperarse parcialmente es que el microchip ha tardado un tiempo en reestablecer las conexiones truncadas.
¿Y qué ocurre si la zona perjudicada es el hipocampo, es decir, el microchip?
J. M. García Verdugo: Muchas de las enfermedades, o demencias cerebrales, seguramente ocurren porque el giro dentado del hipocampo, el microchip, se ve afectado y pierde dimensión o funcionalidad. Sabemos que los pacientes de Alzheimer tienen un giro dentado muy reducido… Las células madre se han agotado, no producen neuronas y la zona se reduce hasta que el microchip, aunque el disco duro contiene información, no la procesa correctamente.
A. Cebrián: Eso explica que una persona se levante una mañana y recuerde su infancia pero no recuerde qué ha comido. Su disco duro guarda la información pero el microchip no conecta siempre.
