Tras el éxito del taxol

Sobre el descubrimiento y la producción de fármacos de origen natural

Desde su mismo inicio como especie, el ser humano ha sabido sacar provecho del medio ambiente que lo rodea. Todas las sociedades se han servido de la enorme riqueza a nivel molecular de la naturaleza, y de ella han extraído sustancias que han empleado como remedios para tratar enfermedades, venenos con los que cazar y asesinar, drogas legales e ilegales, aromas, materiales, tintes…

No es de extrañar, por tanto, el tremendo impacto que muchos compuestos químicos de origen natural han tenido a lo largo de la historia (Sucunza, 2022). Pensemos en la penicilina, la morfina, la artemisinina o la aspirina, por señalar cuatro fármacos emblemáticos. O en sucesos de especial trascendencia, como la trata transatlántica de esclavos, provocada en gran parte por el ansia europea de azúcar; las guerras del opio, que hundieron China y la dejaron a los pies de las potencias coloniales, o el actual narcotráfico, protagonizado por la cocaína y la heroína. Todas las sustancias mencionadas tienen en común ser productos naturales o derivados directos suyos, como también lo son materiales como el caucho, aromas como la vainillina o alucinógenos como el LSD.

Y podríamos poner más ejemplos. En el campo de la salud los encontramos a decenas: antibióticos como la eritromicina o la vancomicina; antiparasitarios como la avermectina; antitumorales como la trabectedina o la vinblastina; inmunosupresores que evitan el rechazo de órganos trasplantados como la ciclosporina o la rapamicina; hipolipemiantes como la lovastatina; analgésicos como la codeína… Pero es que, además, su investigación sigue dando frutos, tanto en el hallazgo de nuevos remedios contra las enfermedades como en el desarrollo de métodos eficientes para su obtención a escala industrial.

Sobre el primer aspecto, existe un dato concluyente: un cuarto de los fármacos aprobados en los últimos cuarenta años son productos naturales o derivados directos suyos (Newman y Cragg, 2020). ¿De dónde provienen? Interesante pregunta, pues nos habla de la función de esas moléculas en los organismos que las generan. Gran parte de estas son segregadas por plantas, hongos, animales marinos sésiles y microorganismos, todos ellos seres vivos que comparten un nexo común crucial, su imposibilidad para desplazarse por sí mismos. Pero como no por ello dejan de interactuar con su entorno y defenderse de depredadores y parásitos, millones de años de evolución los han convertido en auténticos expertos en comunicación y guerra química, capaces de producir una miríada de compuestos diferentes. Y así, aquellos que los protegen del ataque de mamíferos actuarán en nosotros como veneno y los que los resguardan de hongos, bacterias y microorganismos quizá ejerzan el mismo efecto en nuestro cuerpo y sirvan como medicamentos. Sin olvidar que una fracción considerable de los productos naturales descritos carecen de finalidad conocida.

Dicho esto, a modo de introducción, detengámonos a analizar cómo funciona la maquinaria que mueve hoy en día el descubrimiento y la producción de este tipo de medicamentos, aunque sea de una manera modesta. Pensemos que el arsenal terapéutico actual cuenta con unos 1.500 fármacos, entre sintéticos y de origen natural, y detrás de cada cual hallaremos una historia propia con elementos distintivos. Así que, con la tranquilidad de saber que existen excelentes obras de divulgación especializadas en la materia (Burgos, 2021), nos limitaremos a escoger un ejemplo representativo, que sirva para visualizar algunas de las dificultades que entraña este proceso.

El caso del taxol

El elegido será el taxol, uno de los antitumorales más valiosos a nuestra disposición. Desde su salida al mercado en 1993, se ha empleado para tratar a más de un millón de pacientes afectados por cánceres diversos, como los de ovario, mama, pulmón y sarcoma de Kaposi. Todo un éxito en la lucha contra este temido mal, por tanto. No obstante, el camino que hubo que transitar hasta llegar a ese punto estuvo plagado de obstáculos y contratiempos, e incluso, todavía hoy, se sigue investigando en el que desde un principio demostró ser el gran caballo de batalla a enfrentar: conseguir una producción adecuada a las necesidades. Hagamos un repaso de su desarrollo (Goodman y Walsh, 2001) y veamos por qué.

«El tejo del Pacífico es una especie de crecimiento extremadamente lento y el proceso de extracción de su corteza rinde cantidades ínfimas de taxol»

Retrocedamos para ello a la década de 1950, momento en el cual solo se conocen seis medicamentos eficaces contra algún tipo de tumor. Sin embargo, se acaban de descubrir los primeros antibióticos, y la quimioterapia contra la malaria también ha experimentado un amplio avance. Con esos logros en mente, el Instituto Nacional del Cáncer estadounidense pone en marcha un programa para detectar compuestos con posible aplicación en la enfermedad a la que está consagrado, el cual enseguida se amplía al ámbito de los productos naturales gracias al apoyo del Departamento de Agricultura.

El verano de 1962, dentro de las labores del plan citado, se recogen muestras de Taxus brevifolia, conífera autóctona del noroeste norteamericano comúnmente llamada tejo del Pacífico. Ninguna circunstancia concreta motiva la recolección, simplemente obedece a un cribado puramente aleatorio.

Dos años después, tras un análisis rutinario, se concluye que la corteza de ese árbol presenta cierta citotoxicidad. A continuación, de acuerdo a lo indicado en el protocolo fijado, se procede a tomar más material vegetal del mismo paraje, el bosque nacional Gifford Pinchot en el estado de Washington. Con esto, se inician las pruebas que conducirán al aislamiento del compuesto responsable de la actividad encontrada –al que se denominará taxol–, meta que se alcanza en septiembre de 1966.

El siguiente lustro se dedica a elucidar la estructura de la molécula purificada, que se demostrará en particular compleja. Se avanza lentamente, pues de forma paralela se están examinando otros candidatos con acción antitumoral confirmada igual de prometedores. Durante dicha etapa, se precisa realizar una nueva recolección, que evidencia el que a partir de ese momento destacará como principal escollo a salvar: la dependencia de una fuente de origen silvestre. Problemática agravada, además, por una serie de factores añadidos: el tejo del Pacífico es una especie de crecimiento extremadamente lento, cosechar su corteza implica matar numerosos árboles y el proceso de extracción rinde cantidades ínfimas del fármaco pretendido.

A modo de comprobación, basta con enumerar las recogidas de material efectuadas en ese periodo: 3 toneladas de corteza en 1977, 9 en 1980, 5 en 1984, 27 en 1986, 54 en 1989, 726 en 1991, y otras 726 en 1992. A una media de 2 kg de corteza seca por tejo abatido, se puede constatar el estropicio causado en los bosques estadounidenses.

Vista la situación, investigadores del proyecto aconsejan una búsqueda de métodos alternativos para obtener taxol. La propuesta se estima acertada, pero por una razón u otra permanecerá aparcada dos décadas. No será debido a la marcha de los acontecimientos, que la van a refrendar punto por punto.

En 1979, se publica cómo actúa el fármaco. Impide la reproducción celular por mitosis, si bien mediante un mecanismo inusual, distinto al encontrado previamente para otros productos naturales. Este hallazgo aumenta el interés por el taxol, así como las peticiones de muestra para realizar nuevos experimentos. Al mismo tiempo, se están completando los estudios toxicológicos en animales. Finalizarán con resultados exitosos tres años después, lo que permitirá encarar la etapa siguiente: los ensayos clínicos en humanos. Para entonces, el programa de cribado de plantas del Instituto Nacional del Cáncer ya no existe. Se ha clausurado en 1981, tras haber analizado 114.000 extractos de unas 15.000 especies vegetales diferentes. A su cese, el plan no puede catalogarse de exitoso. A pesar de haber descubierto varias moléculas con opciones, todavía no ha proporcionado ningún medicamento aprobado para su uso (espóiler: más adelante lo lograrán dos, el taxol y la camptotecina, derivada de Camptotheca acuminata, un árbol originario de China y la zona del Tibet).

En 1966 los investigadores Monroe E. Wall y Mansukh C. Wani (en la imagen) aislaron el compuesto responsable de la actividad citotóxica, al que se denominó taxol y que posteriormente pasó a llamarse, de forma genérica, paclitaxel./ RTI International

En 1984 dan comienzo los ensayos clínicos señalados, que constan de tres fases, como marca la normativa establecida. La primera examina la seguridad del fármaco; la segunda, su eficacia contra una dolencia dada y la tercera, su superioridad con respecto a los tratamientos estándar en ese momento. El paso entre etapas implica una evaluación positiva de la precedente, de acuerdo con un protocolo que va requiriendo un número creciente de pacientes voluntarios.

Durante la fase I, que se alargará por un año e involucrará a un centenar de enfermos, se observa que el modo de administración anteriormente practicado en animales genera problemas. Al ser el taxol un compuesto insoluble en agua, se inyecta disuelto en aceite de ricino etoxilado, cuya utilización provoca reacciones alérgicas. Se da con una solución de compromiso, basada en suministrar el fármaco de manera ininterrumpida y el empleo simultáneo de antihistamínicos.

A continuación, y tras el beneplácito pertinente, se acomete la fase II, que en realidad consiste en varios ensayos independientes, al querer evaluar una serie de tumores distintos. De inicio, se seleccionan los de ovario, riñón y melanoma. También se planifican los de mama, colon, estómago, cuello de útero, próstata y pulmón, pero la escasez de taxol obliga a aplazarlos indefinidamente. De los abordados, solo el de ovario ofrece resultados satisfactorios que conducirán a una fase III igualmente favorable y, como culminación, a la aprobación de su uso contra este tipo de cáncer concreto en diciembre de 1992.

Unos meses después, llega al fin al mercado. Lo hará de la mano de la compañía Bristol-Myers Squibb, ganadora de un concurso que le otorga su comercio en exclusividad durante los siguientes siete años. A cambio, la empresa asume los costes de producción, que rebasan la capacidad presupuestaria del Instituto Nacional del Cáncer. El convenio es posible gracias a la designación del fármaco como medicamento huérfano y a las ventajas administrativas reservadas a tratamientos contra enfermedades raras o sin alternativa terapéutica. Un acicate necesario, dado que el conocimiento público del compuesto impide su protección bajo patente, si bien sí se accede al registro de taxol® como nombre de marca, lo que conlleva una nueva denominación genérica para nuestro protagonista, el paclitaxel.

A estas alturas, por tanto, el fármaco se encuentra en circulación, pero su explotación exige copiosas recolecciones de corteza, como las mencionadas de 1991 y 1992. De hecho, según el número de pacientes de cáncer de ovario en los Estados Unidos, se estima que su empleo como terapia implicaría una tala anual de 360.000 árboles, solo para atender los casos localizados en ese país. Consciente de lo insostenible de la situación, Bristol-Myers Squibb implementa un procedimiento para su elaboración que no depende de fuentes de origen silvestre. Dicho método se fundamenta en el parecido estructural entre el taxol y dos productos naturales presentes en las hojas de todas las especies de tejo, la bacatina III y la 10-deacetilbaccatina III. Desde la década anterior, se conoce el modo de formar el taxol a partir de estas dos sustancias por vía química, pero ponerlo en marcha a escala industrial comporta problemas de logística añadidos. Es indispensable crear plantaciones con las variedades cultivables de ese tipo de árbol y factorías aptas para realizar los procesos de extracción y semisíntesis, logros que se dan por completados en 1995.

Las nuevas y más abundantes remesas del fármaco, consecuencia de las recolecciones masivas de principios de los noventa y su posterior sustitución por el procedimiento comentado, permiten efectuar los ensayos clínicos pospuestos. Gracias a ellos, se suceden diversas autorizaciones de uso: contra el cáncer de mama en 1994, contra el de pulmón en 1999, etcétera. Cada una de estas aprobaciones supone un mayor consumo, que a su vez espolea el desarrollo de innovaciones en el ámbito de la producción.

Ya en el siglo XXI, el cultivo de células de tejo en enormes biorreactores reemplaza a las plantaciones, debido a los beneficios que aporta: velocidades de crecimiento más altas, independencia de las condiciones climáticas, menor utilización de fitosanitarios y agua. Se mantiene, sin embargo, el método de semisíntesis, puesto que la extracción directa de taxol ofrece rendimientos muy bajos. Por tal causa, se continúa investigando en este campo, concretamente en el diseño de microorganismos modificados genéticamente capaces de segregar el compuesto (McElroy y Jennewein, 2018). Se espera que la aplicación de herramientas de edición genómica novedosas, como la técnica CRISPR/Cas9, ayude a alcanzar este objetivo.

Dificultades y esperanzas

Hasta aquí la reconstrucción histórica, que habla por sí sola. No obstante, antes de finalizar, me gustaría incidir en el que acaso sea el aspecto más llamativo: lo largo y costoso del proceso. Este es un rasgo que resulta común al desarrollo de cualquier medicamento y que lo restringe a entidades con una gran capacidad financiera. Por ese motivo, el Instituto Nacional del Cáncer no pudo culminar el proyecto y este acabó en manos de una empresa multinacional. No en vano, el sector privado domina el negocio farmacéutico, en un modelo que en general funciona pero que no está exento de deficiencias. Una de ellas atañe a los productos naturales, cuya frecuente complejidad estructural y dificultad de protección bajo patente les priva de una mayor atención por parte de la industria (Bernardini et al., 2018). Sus responsables privilegian el estudio de compuestos sintéticos, más compatibles con los ensayos de actividad biológica altamente automatizados que imperan hoy en día.

Pese a ello, éxitos como el relatado demuestran la vigencia, a la hora de combatir las enfermedades, de las moléculas de origen natural, fruto de caminos evolutivos a menudo relacionados con los mecanismos de defensa de las especies que los generan (Atanasov et al., 2021). Con razón, estos compuestos destacan en particular por su acción contra tumores e infecciones, como evidencian el propio taxol, la penicilina o la quinina, por citar tres ejemplos representativos. Y cabría preguntarse, ¿cuántos fármacos esperan su descubrimiento entre los productos naturales segregados por animales, hongos, plantas y microorganismos? No lo sabemos, pero sí conocemos un dato alentador: se calcula que únicamente se ha evaluado el 5 % de la biodiversidad mundial. Ahí tenemos un buen motivo para luchar contra la crisis medioambiental actual, causante de unas tasas de extinción entre cien y mil veces mayores que la estimada en los albores de la humanidad (Howes et al., 2020). Nuestra propia salud está en juego.

Referencias

Atanasov, A. G., Zotchev, S. B., & Dirsch, V. M., The International Natural Product Sciences Taskforce, & Supuran, C. T. (2021). Natural products in drug discovery: Advances and opportunities. Nature Reviews Drug Discovery20, 200–216. https://doi.org/10.1038/s41573-020-00114-z

Bernardini, S., Tiezzi, A., Laghezza Masci, V., & Ovidi, E. (2018). Natural products for human health: An historical overview of the drug discovery approaches. Natural Product Research32(16), 1926–1950. https://doi.org/
10.1080/14786419.2017.1356838

Burgos, J. S. (2021). Diseñando fármacos. Lo que siempre quiso saber y no se atrevió a preguntar. Next Door Publishers.

Goodman, J., & Walsh, V. (2001). The story of taxol: Nature and politics in the pursuit of an anti-cancer drug. Cambridge University Press.

Howes, M. J., Quave, C. L., Collemare, J., Tatsis, E. C., Twilley, D., Lulekal, E., Farlow, A., Li, L., Cazar, M. E., Leaman, D. J., Prescott, T. A. K., Milliken, W., Martin, C., Nuno de Canha, M., Lall, N., Qin, H., Walker, B. E., Vásquez-Londoño, C., Allkin, B., … Lughadha, E. N. (2020). Molecules from nature: Reconciling biodiversity conservation and global healthcare imperatives for sustainable use of medicinal plants and fungi. Plants, People, Planet2(5), 463–481. https://doi.org/10.1002/ppp3.10138

McElroy, C., & Jennewein, S. (2018). Taxol® biosynthesis and production: From forests to fermenters. En W. Schwab, B. M. Lange, & M. Wüst (Eds.), Biotechnology of natural products (p. 145–185). Springer International Publishing AG. https://doi.org/10.1007/978-3-319-67903-7_7

Newman, D. J., & Cragg, G. M. (2020). Natural products as sources of new drugs over the nearly four decades from 01/1981 to 09/2019. Journal of Natural Products83(3), 770–803. https://doi.org/10.1021/acs.jnatprod.9b01285

Sucunza, D. (2022). Drogas, fármacos y venenos. Guadalmazán.

© Mètode 2022 - 113. Vida social - Volumen 2

Doctor en Química y profesor titular del Departamento de Química Orgánica y Química Inorgánica de la Universidad de Alcalá (Madrid).

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