Entrevista a Rudolf Nieuwenhuys

Rudolf Nieuwenhuys es una eminencia mundial en el campo de la neuroanatomía. A pesar de haber estudiado medicina, su visión no es en absoluto antropocéntrica y siempre se ha sentido fascinado por la gran diversidad de formas que presenta el cerebro de distintos animales. Fue pionero en incorporar el estudio del desarrollo embrionario como elemento fundamental para entender la estructura y la evolución del cerebro. Se considera un privilegiado por poder seguir trabajando a sus 88 años. Su insaciable curiosidad no se ha visto mermada con la edad y tiene la mente abierta a nuevas ideas, aunque impliquen replantear dogmas arraigados. Además, no le asusta asumir nuevos retos, y continúa emocionándose con cada nuevo descubrimiento.

«Me di cuenta que todos los cerebros compartían un plan estructural básico. Ese fue el comienzo de mi interés en la neuroanatomía comparada»

Es sábado por la mañana y el profesor Rudolf Nieuwenhuys nos ha citado a las 10 en su casa de Abcoude, una pequeña ciudad cerca de Ámsterdam. Ha amanecido un día frío y lluvioso, típico de finales de enero en estas latitudes. Vamos caminando junto a los canales, siguiendo el mapa que hábilmente dibujó Suzanne Bakker, su pareja, cuando ambos nos recogieron en el aeropuerto la noche anterior. Llegamos a la casa situada en una zona residencial muy tranquila. Nos recibe Suzanne, que nos acompaña a una estancia enorme, muy luminosa, en la que se encuentra el salón, la biblioteca, el comedor y la cocina. Pese a sus dimensiones, la habitación resulta muy acogedora y está decorada con un gusto exquisito. En las paredes, destacan las fotografías de distintas catedrales, muchas de ellas tomadas desde el cielo. Más tarde, el profesor nos explicará su fascinación por estos templos y sus viajes por distintas ciudades euro-peas para fotografiarlos desde diversos ángulos, incluyendo desde el aire gracias a que Suzanne es una magnífica piloto de avionetas (ahora se entiende el asombroso grado de detalle y precisión del mapa que nos dibujó). Antes de la entrevista y tras asegurarse de que Suzanne no está cerca, nos explica con orgullo lo extraordinaria que es, lo bien que se complementan intelectualmente y la suerte que tiene de contar con su apoyo moral y práctico para llevar adelante sus proyectos.

El profesor nos recibe junto a una enorme mesa repleta de libros y papeles que utilizará para ilustrar sus explicaciones. Ha preparado minuciosamente la entrevista, con el nivel de detalle y perfección que impregna todo su trabajo. A lo largo de más de dos horas nos hablará de su vida, que es parte de la historia de la neurociencia, y de sus proyectos presentes y futuros.

Foto: Ester Desfilis

Para empezar, ¿cuándo empezó a interesarse por la investigación y, especialmente, por la neuroanatomía comparada?
Estudié medicina justo tras la Segunda Guerra Mundial. Durante la guerra y la ocupación alemana, muchas universidades holandesas cerraron, lo que ocasionó una enorme afluencia de estudiantes a la universidad después de la guerra. Debido a la limitada capacidad de los centros hospitalarios para acoger estudiantes, había que esperar alrededor de un año entre el final de la formación teórica y el inicio de las prácticas clínicas. En aquel momento, decidí explorar el Instituto Central para Investigación del Cerebro [de Ámsterdam]. Pasaba por delante cada día camino del Departamento de Anatomía, pero la puerta siempre estaba cerrada y tenía un aire misterioso. Un día decidí llamar y resultó que sólo había dos personas trabajando, un técnico y un administrativo. El director del Instituto había sido el mundialmente conocido profesor C. U. Ariëns Kappers, que había muerto seis años antes, en 1946. Tras su muerte, el centro quedó en un estado de letargo. Los dos «supervivientes» fueron extremadamente amables y me mostraron el Instituto, incluyendo la inmensa colección de cerebros y la biblioteca del profesor, del que me hablaron con el máximo respeto. Me quedé profundamente impresionado. Como estudiante de medicina, en aquel momento estaba más o menos familiarizado con el cerebro humano, pero entonces tuve la oportunidad de observar el de todo tipo de vertebrados. Gradualmente me di cuenta de que todos esos cerebros, por diferentes que fueran en tamaño y forma, compartían un plan estructural básico. Ese fue el comienzo de mi interés en la investigación en neuroanatomía comparada.

Actualmente no es común encontrar médicos con un interés y un conocimiento tan amplio sobre evolución del cerebro. ¿Cuáles fueron sus primeros pasos en este campo?
Cuando terminé los estudios de medicina, conseguí un contrato en el Instituto y empecé a trabajar en la tesis doctoral. El fisiólogo Jaap Segaar estaba estudiando el sustrato neural del comportamiento reproductor del espinoso de tres puntas, un pequeño pez teleósteo. El macho de esta especie tiene un comportamiento reproductor muy interesante: construye un nido donde la hembra deposita los huevos que él fertiliza, tras lo cual cuida y defiende el nido. Segaar descubrió que cuando se elimina el telencéfalo, el pez empieza a construir el nido cavando un hoyo, pero no sabe cómo continuar. Como fisiólogo, Segaar no conocía la estructura microscópica del cerebro y me pidió ayuda. Este se convirtió en el tema de mi tesis doctoral. Descubrí que el desarrollo del prosencéfalo (cerebro anterior) del espinoso y otros peces teleósteos es muy diferente al del resto de vertebrados y esta diferencia afecta considerablemen­te a la interpretación de su organización. Además de estudiar medicina, realicé varios cursos de zoología. Este doble interés, como médico y como biólogo, me ha acompañado a lo largo de toda mi carrera; unas veces me centro completamente en un problema biológico y otras en uno médico. Por eso me autodenomino bicomponential [un término inventado por él].

«El doble interés, como médico y como biólogo, me ha acompañado a lo largo de toda mi carrera»

¿Qué le diría a un joven estudiante interesado en los estudios comparados?
Cuando me inicié en la neuroanatomía comparada, mucha gente me dijo pretendiendo darme un buen consejo: «Pero Rudolf, ¿qué estás haciendo? Tienes una esposa y dos niñas pequeñas. Debes pensar en tu futuro y lo que haces es una locura. La neuroanatomía comparada no tiene futuro, porque ya está todo hecho y todo sabido.» Tres años después, realicé una estancia de un año como postdoc en EE UU. Tan solo había hecho la tesis doctoral y fui al congreso de la Sociedad Americana de Anatomía; allí siete directores de departamento me ofrecieron trabajo, pero decidí regresar a Holanda. En aquel momento, los estudios comparados eran un boom en EE UU. La ciencia es tremendamente susceptible a la moda. En un momento dado, una disciplina está de moda y más tarde deja de estarlo y nadie puede decir con certeza por qué. Por tanto, es muy difícil aconsejar a los jóvenes que hagan una cosa u otra. Mi consejo es: haz lo que te gusta y espera lo mejor.

Figura 1. Esquema realizado a mano por el profesor Nieuwenhuys durante la entrevista, mostrando que para entender el cerebro humano es importante conocer su desarrollo y evolución, así como su función y disfunción.

Usted escribió un libro de texto de neuroanatomía humana¹ que se ha convertido en una referencia imprescindible en las facultades de medicina de todo el mundo (se ha traducido incluso al chino y al japonés). Una cosa que hace a este libro especial es que incluye numerosos datos de investigación del cerebro de diferentes animales, incluyendo no mamíferos. ¿Qué aportan los estudios comparados a la comprensión del cerebro humano?
Explicar neuroanatomía humana o escribir un libro sobre el tema para médicos es siempre un compromiso. El cerebro humano es tan ultracomplejo que es indispensable contar con figuras de alta calidad, por ello aparece el artista Christiaan van Huijzen como coautor del libro. El cerebro es el producto de dos procesos altamente interrelacionados: ontogenia y evolución. El conocimiento de estos procesos y su interdependencia es conditio sine qua non para la comprensión del cerebro humano, pero el tiempo en las clases o el espacio en los libros para tratar estos temas es limitado. He enseñado neuroanatomía humana durante 25 años y hasta el final de mi carrera he lidiado con el problema de cómo explicar el cerebro de forma que los estudiantes no se limiten a memorizar. Puedes saber que esto está aquí y aquello está allá, pero «entender» es extremadamente difícil. Las clases y libros sobre la materia también han de incluir el significado funcional y las implicaciones clínicas de las estructuras descritas. Por tanto, éste es el dilema, explicar cómo es el cerebro, incluir información suficiente sobre aspectos funcionales y clínicos y, además, dar una idea de su ontogénesis y evolución. [Mientras contesta la pregunta, dibuja un diagrama explicando estas ideas, reproducido en la figura 1.]

«El cerebro es el producto de dos procesos altamente interrelacionados: ontogenia y evolución»

El departamento que dirigió durante más de veinte años² se convirtió en un centro de referencia mundial en estudios de neuroanatomía comparada. Esta tradición empezó a decaer hacía final del siglo pasado. ¿Cómo explica este declive?
Me ofrecieron un puesto en el departamento de Ana­tomía de la Facultad de Medicina de la Universidad de Nimega porque necesitaban a una persona que fuera capaz de desarrollar la investigación. En aquel momento yo había realizado una gran cantidad de estudios comparados, lo cual no era sorprendente teniendo en cuenta que estaba trabajando en un instituto puro de investigación y dedicaba el 95 % de mi tiempo a eso. Y así me incorporé y poco a poco la escuela de neuroanatomía comparada de Nimega empezó a alcanzar fama. Llegué a tener más de treinta estudiantes graduados realizando la tesis doctoral bajo mi dirección; pero odiaba asistir a las reuniones y juntas de facultad y mi técnico senior, que era mucho mejor que yo en eso, me dijo al final de mi carrera: «Eres muy buen científico pero mal político y, ahora no se atreven, pero verás como cuando te retires el departamento de Anatomía será hostigado y mermado.» Y eso fue exactamente lo que sucedió. En el momento de mi jubilación había 54 personas trabajando y, en unos pocos años, el número se redujo a doce, y desgraciadamente esto fue el fin de la escuela comparada de Nime.

Figura 2. Esquema del desarrollo del cerebro anterior (en particular, el telencéfalo) a partir del tubo neural para mostrar el concepto de topología. Durante la morfogénesis, el telencéfalo puede crecer siguiendo dos procesos diferentes: evaginación (ocurre en la mayor parte de los vertebrados) o eversión (ocurre el peces teleósteos). Como consecuencia, la misma subdivisión del cerebro (como la señalada en rojo) puede terminar ocupando posiciones topográficas diferentes (hacia dentro o hacia fuera), pero su posición topológica es idéntica (en el ejemplo, la estructura en rojo está situada junto a la placa del techo; señalado con una flecha).

Usted introdujo por primera vez el concepto de topología (del campo de las matemáticas) para estudiar y comparar el cerebro de diferentes vertebrados. Dicho concepto se ha convertido en una noción fundamental en los estudios del desarrollo y la evolución del cerebro. ¿Cómo explicaría este concepto?
No es fácil. Tiene que ver con transformaciones. La topología es una rama de las matemáticas que estudia las características de las figuras que permanecen inalteradas cuando las deformas en cualquier dirección. Yo apliqué sus principios elementales a la neuromorfología. Puedo explicarlo con un ejemplo, el desarrollo del cerebro, que se muestra en esta figura [el profesor continúa la explicación refiriéndose a la figura 2]. Durante el desarrollo temprano, todo el cerebro tiene la forma de un tubo simple. En la figura se muestra una sección transversal de dicho tubo. El tubo tiene paredes laterales delgadas, llamadas placas laterales, que en la parte superior están conectadas por una cinta delgada, la placa del techo. Las líneas de unión entre las placas laterales y la del techo se conocen como tenias [señaladas en la figura con flechas]. Durante el desarrollo, pueden producirse dos fenómenos morfogenéticos diferentes: evaginación y eversión. Durante la evaginación, las placas laterales crecen hacia fuera rodeando las cavidades ventriculares. La placa del techo permanece estrecha. Los prosencéfalos adultos de casi todos los grupos de vertebrados son producto de este proceso de evaginación. La eversión, por otra parte, está confinada a los peces teleósteos. Durante este proceso, las placas laterales se curvan hacia los lados, con el consiguiente alargamiento de la placa del techo, como se observa en la figura. Finalmente, esta última estructura se transforma en una fina membrana que cubre gran parte del prosencéfalo de estos peces. Decimos que las áreas cerebrales situadas junto a las tenias (que dan lugar al hipocampo en muchos vertebrados, mostradas en rojo en la figura) ocupan en los cerebros adultos evaginado y evertido posiciones topográficas completamente diferentes, pero posiciones topológicas equivalentes. La norma general es que la comparación entre estructuras del cerebro de diferentes animales no puede estar basada en su posición topográfica, sino en la topológica. Ha habido mucha confusión en neuroanatomía comparada por no haber seguido esta regla.

«La actual neurobiología molecular del desarrollo ha mostrado muchas equivalencias profundas y reales que no se pudieron detectar con las técnicas clásicas»

En 1998 publicó, junto con Ten Donkelaar y Nicholson, una gran obra de tres volúmenes titulada The central nervous system of vertebrates. ¿Qué le llevó a desarrollar este ambicioso proyecto?
Cuando comencé en el campo de la neuroanatomía comparada, la única obra de referencia era el trabajo de Ariëns Kappers, Huber y Crosby, publicado en 1936. Este trabajo no sólo estaba anticuado, sino que tenía importantes lagunas. La idea de una obra de referencia actualizada y mejorada surgió gradualmente durante mi cátedra en la Universidad de Nimega. Escribí un proyecto del libro con el que mis colaboradores estuvieron de acuerdo en el que proponía que todos los capítulos sobre el cerebro de diferentes grupos de vertebrados debían de seguir el mismo esquema, tanto respecto al texto como a las ilustraciones, debía incorporar el desarrollo para comprender el cerebro adulto y la comparación entre especies debía basarse en la topología. Por último, deberían incluirse todos los datos publicados hasta la fecha. Durante la segunda mitad del siglo xx, se desarrollaron técnicas que hacían posible el estudio de las conexiones axonales y todo el mundo estaba estudiando la conectividad cerebral en todo tipo de vertebrados. Esto nos muestra hasta qué punto las técnicas llegan a dominar completamente una disciplina. La nueva obra cubría todos estos avances. Además, quiero destacar que en aquellos días la Facultad de Medicina contaba con un departamento de ilustración, en el que trabajaban diez artistas muy competentes, y pude beneficiarme de su trabajo.

Foto: Ester Desfilis

Con el boom de la genética molecular y el uso de los patrones de expresión de genes reguladores del desarrollo para estudiar el cerebro, algunos investigadores están usando dichos datos para defender homologías, en ocasio-nes como único criterio. ¿Cuál piensa que debe ser el papel de la topología para interpretar estos datos?
Las relaciones topológicas tienen aún una importancia vital para establecer homologías; sin embargo, la aproximación molecular moderna puede ayudarnos a descubrir relaciones que no resultaban evidentes previamente. Cuando escribí el libro en 1998, la aproximación molecular estaba en sus inicios. Nadie imaginaba en aquel momento el enorme crecimiento que experimentaría la neuromorfología molecular del desarrollo. Quince años más tarde me invitaron a dar una serie de conferencias sobre esta temática en Leipzig (Alemania), a raíz de las cuales se acaba de publicar el libro Towards a new neuromorphology, que he escrito en colaboración con Luis Puelles, neurocientífico de la Universidad de Murcia. En dicho libro se resumen los nuevos avances de esta disciplina. Nuestra conclusión es que el estudio de la localización de los productos de genes reguladores del desarrollo (genoarquitectura) es muy útil para detectar relaciones topológicas que no son obvias.

La comparación de la expresión y función de estos genes entre vertebrados e invertebrados ha llevado a algunos autores a proponer el concepto de homología profunda, por ejemplo para comparar los ojos de vertebrados e invertebrados. ¿Qué piensa de este concepto?
No soy un especialista en genómica y, por tanto, mi respuesta sólo puede ser limitada. La actual neurobiología molecular del desarrollo ha mostrado muchas equivalencias profundas y reales que no se pudieron detectar con las técnicas clásicas. Creo que estas homologías profundas existen y que esto abre una vía para comparar entre vertebrados e invertebrados de una manera que era imposible anteriormente. En base a los datos moleculares, algunos investigadores hacen comparaciones entre los centros cognitivos superiores del cerebro de insectos, llamados cuerpos pedunculados [mushroom bodies, en inglés] y la corteza cerebral. Esto es fascinante, aunque no soy capaz de juzgar si estas comparaciones son o no correctas.

Figura 3. El profesor Nieuwenhuys compara el mapa de Brodmann con el que ha publicado él recientemente, basado en mieloarquitectura y que puede servir para interpretar datos de neuroimagen. / Foto: Ester Desfilis

¿En qué otros proyectos está trabajando actualmente?
La ciencia no sigue el mismo camino durante mucho tiempo. A veces, de forma inesperada, te encuentras con nuevos problemas y eso me ocurrió hace un par de años, cuando me involucré en una nueva rama de la neurociencia, la neuroimagen. Cuando comenzaron estas técnicas, aparecieron titulares en periódicos e incluso en revistas científicas que decían: «Ahora podemos observar el cerebro vivo y podemos ver y estudiar la mente.» Yo también estaba impresionado, pero me di cuenta desde el principio de que cuando pides a una persona que haga algo, por ejemplo pensar en su suegra o resolver una ecuación, y observas la actividad en el cerebro, esto no es todavía ciencia. Se convierte en ciencia, y sólo el principio de la ciencia, si puedes decir dónde se localiza la actividad, para lo cual se ha utilizado el mejor mapa que existe de la corteza cerebral, el de Brodmann³. La actividad cerebral se transfiere a dicho mapa y esta es la forma de relacionar estructura y función cortical. La técnica de imagen por resonancia magnética (IRM) permite obtener información estructural y funcional del mismo cerebro, lo que ha supuesto un enorme avance. En estas imágenes no se puede ver la organización celular (citoarquitectura), en la que se basa el mapa de Brodmann, pero sí puedes observar con alta definición la organización de las fibras de mielina, la denominada mieloarquitectura. Entonces me di cuenta de que hacía falta un mapa basado en la mieloarquitectura, lo que me llevó a revisar el trabajo de la escuela alemana de Vogt y Vogt, en la que Brodmann estaba trabajando cuando realizó su famoso mapa. El trabajo era muy valioso y había suficiente material para hacer un mapa de la corteza humana. Por tanto, formé un equipo con un experto en IRM y otro en informática y al final obtuvimos un mapa estandarizado de la mieloarquitectura de la corteza cerebral humana que se ha publicado este año, en el cual se pueden identificar 180 subdivisiones [el profesor nos muestra el nuevo mapa en la figura 3], y estamos trabajando en nuevos mapas basados en otras características. Además, formo parte de un grupo internacional de seis personas llamado Bridging the Gap (“tendiendo puentes”), que se reúne cuatro veces al año alrededor de esta mesa para discutir sobre el problema de la relación entre estructura y función en la corteza cerebral humana.

Nos queda la sensación de haber estado con una persona muy culta, absolutamente entusiasmada por el conocimiento, y con una gran capacidad de enlazar ideas y «tender puentes» que generan nuevas perspectivas en la comprensión del cerebro humano.

1. Nieuwenhuys, R., Voogd, J., & van Huijzen, Ch. (2009). El sistema nervioso central humano. Madrid: Editorial Panamericana. (Volver al texto)
2. En 1968, se incorporó a la Universidad de Nimega (Paises Bajos), donde ocupó la Cáte­dra de Neuroanatomía Humana en la Facultad de Medicina y la de Neuro­anatomía Comparada en la Facultad de Ciencias Naturales. Se retiró de ambas cátedras en 1992. (Volver al texto)
3. Publicado en 1909. (Volver al texto)