Entrevista a Jean Weissenbach

«La genómica todavía no nos ha introducido en un mundo nuevo, puede que algún día lo haga»

Director del Centro Nacional de Secuenciación francés, Genoscope

A pesar de ser un proyecto de ‘mega-ciencia’, la obtención de la secuencia del genoma humano es el resultado de la determinación, el impulso y la innovación inducidas por un pequeño número de científicos, revolucionarios en su momento, alrededor de quienes se conformaron los núcleos de investigación que han llevado a término tan gran empresa. Jean Weissenbach, director del Centro Nacional de Secuenciación francés, Genoscope, es uno de esos pioneros y líderes del Consorcio Público para la Secuenciación del Genoma Humano, y en calidad de tal fue recientemente galardonado con el Premio Príncipe de Asturias de la Ciencia. En las siguientes páginas nos acercamos al investigador para averiguar cómo es el hombre que hay detrás y cómo interactúan ambas facetas de la misma persona.

Es un día gris y frío, propio del invierno continental, y el edificio de nueva planta, funcional, pasa desapercibido en un entorno de desarrollo reciente en las afueras de París. La entrada no contribuye a dar calor, ni la presencia constante de cerrojos en las puertas que sólo se abren ante la presencia de un portador de la tarjeta adecuada –“esto parece Fort Knox”, nos comenta nuestro anfitrión en un momento de la visita. Su interior alberga uno de los centros punteros de investigación genómica, Genoscope, el Centro Nacional de Secuenciación francés, inaugurado en octubre de 1998 y dirigido, desde entonces, por Jean Weissenbach, uno de los investigadores pioneros en la aplicación de las técnicas del DNA recombinante, primero, y de la genómica, posteriormente, para la identificación y localización de genes responsables de enfermedades en nuestra especie, así como de la obtención de la secuencia del genoma de varios organismos, entre ellos el humano.

El profesor Weissenbach es una persona afable, de trato cordial y sencillo, alejado de la rigidez y el estiramiento que podría suponerse al responsable de una instalación científica del calibre de Genoscope. Durante la entrevista, su mera compañía bastaba para romper esa sensación de frialdad, fruto de la combinación de clima y edificio.

«Si fuésemos capaces de modificar el genoma de un ser, podríamos caer rápidamente en la tentación de adornarlo con ciertas características que juzgamos como «perfectas»»


¿Cuál cree que será el impacto del genoma humano en otras áreas científicas, aparte de la biología y disciplinas próximas?

Esta es una cuestión a la que realmente no me siento capacitado para responder, dado mi gran desconocimiento sobre el estado de otras disciplinas, tales como las matemáticas o la física. Respecto a la química, no sé hasta qué punto afectará la genómica a esta ciencia, pero sí sé que alguna de nuestras grandes lagunas en el conocimiento biológico tiene una estrecha conexión con ella. Por ejemplo, todavía no somos capaces de predecir la estructura tridimensional de cualquier proteína a partir de su secuencia primaria de aminoácidos, o la forma en que interactuarán dos moléculas biológicas complejas, dos proteínas, por ejemplo. Sin embargo, estos aspectos son esenciales para entender la función de las moléculas y, por extensión, de las células u organismos que las albergan, por lo que nuestro conocimiento detallado de la secuencia de nucleótidos del genoma de un organismo todavía nos deja muy lejos de entender con un mínimo detalle su funcionamiento. Esto no significa que la química deba dedicarse a resolver este problema, pero sí creo que es una cuestión interesante y que atraerá, aún más, la atención de muchos científicos de este campo. Tampoco tengo claro el impacto sobre la informática, si bien mis colegas de esta área son capaces de intuir que la influencia será relevante. Yo creo que, más bien, estamos en el lado aplicado de la informática, más que en el de desarrollo. La única teoría que tenemos de la vida es una teoría química, no una teoría de la información. Sí, tenemos información, almacenamos información, pero no podemos hallar ninguna explicación al fenómeno vital en la informática.

Sin embargo, muchos de los científicos que han conformado el campo de la genómica no proceden estrictamente de la biología, sino que son físicos, matemáticos, informáticos, ingenieros. ¿No estaremos repitiendo en la biología del siglo XXI la historia de los comienzos de la biología molecular, en la que hubo una gran influencia de físicos convertidos en biólogos?
Efectivamente, pero no creo que podamos hablar ya de una biología del siglo XXI. Todavía estamos haciendo una biología del siglo XX: nuestros conceptos fueron establecidos durante el siglo pasado, si bien estamos adquiriendo una gran cantidad de información a un ritmo sin precedente. La genómica, para mí, todavía no nos ha introducido en un mundo nuevo. Puede que algún día lo haga, pero no aún.

Foto: D. Mordzinski

Estoy de acuerdo en que el mundo que muchos prometen está todavía muy lejos, que probablemente no llegaremos a verlo directamente. Por otra parte, ¿no cree que la genómica representa un enfoque excesivamente reduccionista para entender unas estructuras tan complejas como los seres vivos? ¿No estamos traspasando los límites de lo que puede lograrse con este enfoque, olvidándonos de otras alternativas?
Pienso que esta aproximación ha sido muy útil a lo largo de la historia de la ciencia y que todavía estamos muy lejos de, siquiera, modelizar el comportamiento de un organismo vivo sencillo. Todavía queda mucho camino por recorrer para estos enfoques alternativos al reduccionismo, si bien deben ser tenidos en cuenta para el futuro.

¿Cree que puede haber algún efecto negativo con el conocimiento del genoma humano?
Sí, creo que la eugenesia es un peligro potencial. Mucha gente parece recibir el mensaje de que, con el genoma humano, seremos capaces de diseñar personas a la carta. Si fuésemos capaces de modificar el genoma de un ser, podríamos caer rápidamente en la tentación de adornarlo con ciertas características que juzgamos como ‘perfectas’, siendo que la evolución nos enseña que la perfección no existe, que la mayor riqueza de los seres vivos se encuentra, precisamente, en su diversidad, en la imposibilidad de encontrar una combinación de genes que sea superior a cualquier otra en todo tipo de circunstancias. En esto radica nuestra riqueza, en ser como somos, cada uno distinto a los otros.

Aparte del mandato ético y moral para no hacerlo, ¿estamos en condiciones de manipular de esta forma el genoma de un ser humano?
No, actualmente no, pero antes o después llegaremos a poder hacerlo, y, desgraciadamente, pienso que alguien lo hará. Aun así, creo que no es moralmente aceptable.

¿Qué tipo de restricciones, si hay alguna, debe tener el acceso a los datos del genoma por parte de aquellas naciones o grupos económicamente más desfavorecidos?
Creo que los datos deben estar en el dominio público y ser de libre acceso para todo el mundo. De esta forma, incluso los habitantes de países en desarrollo o subdesarrollados podrán beneficiarse de este conocimiento, por ejemplo, en el desarrollo de nuevos métodos más rápidos y precisos de diagnóstico.

«Hay un montón de cuestiones interesantes relacionadas con la determinación del sexo, tanto en nuestra especie como en otras especies»

Sin embargo, mientras estas personas no dispongan de un acceso igualmente libre y económicamente permisible a los tratamientos que puedan remediar esas condiciones, el mero diagnóstico puede incluso hacer más miserable la vida de quien todavía no ha desarrollado la patología en cuestión, pero no puede evitar que llegue a hacerlo.
Sí, estoy de acuerdo.

Tengo la impresión de que se está vendiendo mucho más de lo que realmente es alcanzable en un futuro razonable, no sólo los científicos, sino muchos políticos.
Efectivamente, es mucho más fácil hacer promesas que cumplirlas.

¿Cuál es su opinión sobre la competición entre el consorcio público y una empresa privada por descifrar el genoma humano?
No creo que haya una competición cuando uno de los participantes tiene libre acceso a los datos obtenidos por el otro, pero sin que exista reciprocidad. O al menos no es una competición limpia. Es evidente que el grupo privado se ha beneficiado, y mucho, de los datos obtenidos –e inmediatamente publicados– por el consorcio público, hasta el extremo que llegaron a cambiar por completo su estrategia de secuenciación, pues inicialmente dijeron que iban a secuenciar mucho más de lo que acabaron haciendo. Y este cambio les ha supuesto un ahorro importante de dinero. Pienso que, simplemente, no era posible dejar que un proyecto de este tipo se desarrollara primero o únicamente desde el sector privado, pues podría desembocar fácilmente en una situación de monopolio. Gracias a la irrupción de esta empresa privada, también ha habido una aceleración notable en el proyecto público, pues diversos organismos que lo financiaban estimaron, correctamente, que no debían abandonar el objetivo a medio realizar, dejándolo en manos privadas, y aumentaron la dotación económica para el mismo, lo que ha supuesto una reducción importante en los plazos. Baste recordar que el primer borrador estaba previsto para el año 2005.

Foto: D. Mordzinski

¿Dónde radica la mayor influencia sobre el consorcio público de esta competencia, en la financiación o en la estrategia de secuenciación?
Indudablemente en la financiación. La estrategia seguida por el consorcio público es la correcta, con independencia de si la propuesta de Celera es siquiera factible sin el apoyo de datos de mapas físicos, obtenidos del consorcio público en el caso del genoma humano pero que podrían, si fuese el caso, lograrse tras mucho esfuerzo. De hecho, si tuviese que empezar de nuevo ahora el proyecto de secuenciar el genoma humano, seguiría la misma estrategia que hemos seguido, empezando por el mapeo físico y posterior secuenciación de clones. Una de las ventajas de este enfoque es que se puede dirigir o concentrar el esfuerzo en regiones concretas, bien porque tengan un interés especial o porque presenten dificultades para la secuenciación con los procedimientos habituales. Este tipo de alternativas no están disponibles en una estrategia de perdigonada. Respecto al genoma humano, es muy difícil saber qué podría haber conseguido Celera sin los datos del consorcio público.

¿Se ha llegado a discutir públicamente los dos borradores del genoma humano?
No en público, aunque sí en privado. Es curioso que, hasta la fecha, no haya habido ninguna conferencia o congreso científico en el que directamente se hayan discutido los resultados obtenidos por Celera y por el consorcio público. En mi opinión, buena parte del problema surge porque Celera juega simultáneamente en dos terrenos diferentes, el científico y el empresarial. Son una compañía, e intentan vender su producto, pero también son un grupo de científicos de alto nivel, e intentan lograr un reconocimiento por parte de esta comunidad. Sin embargo, las reglas del juego son muy diferentes en estos ámbitos, operan con los genomas y, adicionalmente, tenemos un componente de investigación propiamente dicha en bioinformática, desde el desarrollo e implementación de nuevos algoritmos hasta análisis comparativos o de composición y localización de elementos particulares en los genomas.

Usted ha tomado parte en prácticamente la totalidad de proyectos genoma de eucariotas que se han obtenido hasta la fecha ¿Están directamente interesados en todos?
En realidad no en todos, pues no participamos en el del nematodo (Caenorhabditis elegans). Nuestra participación en el genoma de Drosophila fue muy concreta, pues el consorcio encargado de la secuenciación nos solicitó una tarea en la que somos muy eficaces, la secuenciación de los extremos de cromosomas bacterianos artificiales. El genoma de Arabidopsis era claramente interesante para uno de nuestros grupos, que trabaja en biología molecular de plantas, por lo que participamos de forma más activa.

«Siempre me he maravillado ante la capacidad de los seres vivos, más aún los minúsculos microbios, para habitar y proliferar en los ambientes más inhóspitos»

¿Por qué dejó de trabajar con levaduras y pasó a hacerlo con el hombre?
Eso sucedió a finales de los años 70, al poco de concluir mi tesis doctoral, cuando empezaba a disponerse de un nuevo conjunto de herramientas, la tecnología del DNA recombinante, con la que abordar numerosos problemas que hasta ese momento se habían resistido al análisis biológico. Podíamos hacer cosas que no se habían podido hacer antes, y en el campo de la genética humana, especialmente, había un montón de problemas acuciantes que podían ser tratados. Esta era una oportunidad fantástica que no podía dejar pasar.

Su entrada en el campo de la genética humana fue con el estudio de los genes implicados en la determinación del sexo. ¿Dónde radica el interés de estudiar el sexo en nuestra especie?
Hay un montón de cuestiones interesantes relacionadas con la determinación del sexo, tanto en la nuestra como en otras especies. Muchas de ellas eran ya antiguas, y la tecnología del DNA recombinante nos permitía dar una respuesta. Por ejemplo, dónde se localizan los genes responsables de la diferenciación sexual, cómo explicar los casos de reversión sexual (varones con cariotipo XX o mujeres con cariotipo XY), problemas para los que las técnicas citogenéticas no tenían suficiente resolución, pero que la biología molecular nos permitió solucionar. Así, pudimos poner de manifiesto la existencia de recombinación en una pequeña zona del cromosoma Y y el cromosoma X, o que los casos de reversión sexual implicaban frecuentemente la traslocación de la zona del cromosoma correspondiente en el otro cromosoma sexual, sin rastro citogenético. A continuación me interesé especialmente por el cartografiado, la localización de genes en los cromosomas, mediante la utilización de diversos marcadores. Los genes por los que me interesaba solían ser los genes responsables de diversas patologías humanas, por lo que la vertiente de aplicación social de una tecnología que había contribuido a poner a punto estaba bien justificada. Uno de nuestros mayores éxitos fue el aumento de la escala en la que realizar esta tarea, labor que se inició en Généthon, gracias a la aportación de la Asociación Francesa contra las Miopatías a través de distintos telemaratones. Este fue un proyecto a la vez modélico, por la imbricación de ciencia y demanda social, y adelantado, por los métodos puestos a punto para realizar un mapeo a una escala hasta entonces inimaginable.

¿Qué viene a continuación en su lista de intereses en el ámbito de la investigación?
Lo que más me interesa ahora son los procariotas. Creo que una de las cosas más importantes que han logrado los proyectos genoma es proporcionar un catálogo de los genes de distintas especies. Probablemente, conocemos la mayoría de los genes presentes en los eucariotas, mientras que en los procariotas hay una tremenda diversidad de hábitos, reacciones bioquímicas, capacidades catalíticas, que justifican nuestro interés por ello. Además, no sabemos o no podemos cultivar la gran mayoría de organismos procariotas, y en este caso la genómica proporciona una vía para el estudio no sólo del genoma, sino de aspectos muy detallados de la biología y bioquímica de tales organismos. Queremos contribuir a establecer el catálogo de genes de los procariotas. No olvidemos que son muchísimo más diversos que los eucariotas, así que todavía hay mucho que hacer en este campo.

Foto: D. Mordzinski

¿Qué opinión tiene en el debate actual sobre el acceso libre a las publicaciones científicas mediante su depósito en servidores de Internet o cualquier otra vía que garantice el acceso gratuito, o con un coste bajo, a investigadores de todo el mundo?
Obviamente, creo que todavía necesitamos publicar en revistas con revisión crítica por colegas especialistas del área de conocimiento de que se trate, porque así se posibilita una primera crítica. Sin embargo, el sistema no carece de fallos. Por ejemplo, existe una gran presión sobre los revisores para devolver sus comentarios antes de llegar a leer el manuscrito, y esto incide de manera muy negativa en su labor, pues la lectura crítica debe ser reflexionada, pausada, con meditación sobre la nueva información, el método de obtención, las conclusiones extraídas por los autores. Todo esto está reñido con las prisas. No obstante, considerando que las revistas son una importante fuente de ingresos para las sociedades científicas, será difícil que desaparezcan, pero creo que se darán cada vez más pasos hacia el libre acceso a las publicaciones científicas, lo que será muy positivo si somos capaces de mantener la revisión crítica. En este sentido, cabría pensar en una transformación del papel de las revistas, o de las sociedades científicas que las mantienen, en el sentido de dar un cierto aval o respaldo a lo depositado en sitios públicos.

¿Qué le inspira cada día para seguir dedicándose a la ciencia? ¿Cuál es la pregunta que intenta responder?
A lo largo de mi vida siempre me he maravillado ante la capacidad de los seres vivos, más aún los minúsculo microbios, para habitar y proliferar en los ambientes más inhóspitos, sustentándose de prácticamente la nada, transformando su entorno hasta hacerlo parecer habitable. Aunque a lo largo de mi carrera he seguido caminos no siempre próximos a esta cuestión, creo que es lo que más me motiva, y es por ello que tengo intención de retomar el estudio de los genomas de estos microorganismos, para averiguar y explicar esas asombrosas capacidades.

¿Cuál es el precio que paga por dirigir este centro?
Evidentemente, el precio es la menor disponibilidad para dedicarme a la investigación, por lo que es esta faceta, sobre todo, la que se ve más afectada por mis dedicaciones administrativas y de gestión.

¿Le compensa?
A pesar de todo, estoy satisfecho, pues la contrapartida es muy gratificante. Gracias a ello puedo dedicarme a explorar áreas que me interesan con una tecnología y unos medios que están a disposición de muy pocos grupos de investigación. En otras palabras, si no estuviese en Genoscope, no podría realizar muchos de los proyectos en que estoy y he estado implicado.

Para concluir, ¿qué opina sobre la patentabilidad de los genes? ¿Deben concederse patentes sobre secuencias de genes?
Creo que, dadas las regulaciones existentes, las patentes deberían concederse si se cumplen los tres principios básicos recogidos en la normativa europea para ello: novedad, no obviedad y aplicación del nuevo descubrimiento o invento. Si se aplican estos principios a las solicitudes de patentes sobre genes, podemos comprobar que son muy pocas las solicitudes que los cumplen realmente y, en estos casos, creo que sí merecen el premio de lograr la patente. La obtención de una secuencia parcial o total de un gen normalmente no constituye una novedad científica de relieve, y la aplicación del conocimiento derivado de la misma suele ser obvia: cualquier persona con esa misma información podría llegar a las mismas conclusiones, por lo que éstas no pasarían la criba del segundo principio. Además, en muchas ocasiones no se llega a describir detalladamente la aplicación que va a darse a la secuencia recién determinada (ha habido solicitudes muy amplias sobre todas las aplicaciones potenciales posibles de las secuencias determinadas en el análisis de los genes expresados en, por ejemplo, el cerebro, si bien fueron rechazadas en su momento).

© Mètode 2013 - 32. ¿Qué hay detrás del genoma? - Disponible solo en versión digital. Invierno 2001/02

Catedrático de Genética de la Universitat de València. Responsable de la Unidad Mixta de Investigación «Infección y Salud Pública» (FISABIO- I2SysBio, Universitat de València). CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP).