Entrevista Tarita Biver

Los metales tienen muchas aplicaciones y una de las más interesantes es su uso en el tratamiento de enfermedades. Hablamos con Tarita Biver, profesora en la Universidad de Pisa (Italia) y experta en el estudio de la interacción de complejos metálicos con estructuras biológicas como el ADN. Esta entrevista ha sido realizada con motivo del Simposio Internacional de Metales Complejos ISMEC 2022.

¿Cómo se implican los metales en su investigación?

La aplicación de metales y de los complejos metálicos como fármacos en nuestra investigación nace de la utilización del cisplatino. Sobre el 1965 se descubrió por casualidad que este metal afectaba al crecimiento celular, y a partir de ahí se utilizó en las terapias contra el cáncer. Pero el cisplatino tiene un gran problema, y es que presenta un gran número de efectos colaterales. Es por eso que los investigadores empezamos en primer lugar a estudiar otros complejos metálicos del platino, para pasar después a buscar sistemas que tuvieran una reactividad similar al cisplatino. A partir de aquí se siguieron dos líneas principales de investigación: la que intentaba continuar utilizando el platino, cambiando la molécula que lo envuelve, y la que buscaba cambiar también el centro metálico. Por lo tanto, del platino se ha pasado a toda una serie de metales como el paladio, el rutenio, el oro y la plata (la plata se sabe desde hace centenares de años que es un antiséptico, que tiene propiedades antibacterianas).

¿Todos estos metales se utilizan hoy en día en medicina?

Son utilizados en medicina en determinados contextos, y en algunos casos desde hace cientos de años en la medicina antigua. El problema es que son metales preciosos. Para solucionar este problema, colaboro con un colega en la Universidad de Pisa con quien estamos probando a utilizar metales más comunes y ver si se pueden hacer los fármacos a base de hierro, cobre o de zinc.

¿Con qué finalidad?

Al principio se quería que estos complejos metálicos interaccionaran con el ADN. Se pretendía que se unieran al ADN que se encuentra en el interior de las células tumorales y que este, así, no se pudiera replicar. Pero un problema grandísimo es la selectividad. La célula que tiene que morir es únicamente aquella tumoral, no la sana. Creo que todos sabemos qué significa pasar por un tratamiento de quimioterapia: el paciente sufre porque hay toda una serie de efectos colaterales sobre los órganos y sangre. Por suerte, el paciente soporta mejor la quimioterapia actual, pero no se ha llegado a encontrar ningún tratamiento perfectamente selectivo, es decir, que vaya únicamente al tumor y a la célula tumoral, y no la permita replicarse, y que a la vez que no produzca ningún efecto sobre la célula sana. Sobre esto aún se está trabajando.

Porque, además, el ADN no es el único elemento sobre el que pueden actuar estas especies metálicas, ¿verdad?

No, claro. Se ha visto que el ADN no es el único punto de acción. Pueden bloquear también una proteína que en cierto cáncer esté superexpresada, por ejemplo. Por lo tanto, cuando se encuentra un efecto, lo que en realidad se ve es la consecuencia de muchos efectos complejos a la vez. Esto, por un lado, es fascinante, pero por otro complica la investigación, porque tienes una molécula que piensas que quizá funciona, pero eso no lo sabes hasta que la pruebas, porque hay muchas cosas que pueden contribuir a su reactividad y al hecho de que sea eficaz.

Entonces, en la actualidad, ¿se busca también la interacción con proteínas?

Con proteínas, pero también con otras biomoléculas complejas que forman parte de diferentes enfermedades. Pero, es más, algunas veces las proteínas son estudiadas incluso como transportadoras, porque hay proteínas capaces de interaccionar con los complejos metálicos y transportarlos a través del cuerpo. Esto se conoce como ventana de reactividad: la sustancia que quiero utilizar como fármaco debe interaccionar con la proteína lo suficiente como para se transportada, pero no tanto como para quedar bloqueada en la proteína y no ser liberada cuando llegue al órgano que se quiere tratar.

¿Esta interacción directa entre el metal y el ADN o las proteínas del organismo es la única forma de actuar de los metales como fármacos?

Al contrario, el metal puede servir, por ejemplo, para darle a la molécula que envuelve una geometría adecuada para entrar en los rincones de las proteínas, por ejemplo, a la vez que pueden ayudar a dotar al ligando de características diferentes, como la capacidad de ser protonado, de ser soluble, etc.

Y, para acabar, ¿nos podría dar un ejemplo de alguna de las líneas de investigación que está llevando a cabo en la actualidad?

Ahora mismo estamos intentando trabajar con unos colegas que están desarrollando potenciales fármacos basados en complejos como el rutenio o el oro. Nosotros los estudiamos en nuestro laboratorio. Queremos saber si estos compuestos metálicos interaccionan no solo con el ADN, sino también con estructuras muy particulares de este, y que están muy vinculados a los aspectos más complicados del desarrollo de ciertas enfermedades, como son los G-cuádruplex o los i-motif, estructuras implicadas en la proliferación y el desarrollo de las células.