¿De la doble hélice al doble de la vida?

La propuesta paradigmática de la estructura de ADN

Doble hèlix d'ADN

La propuesta del modelo de la doble hélice para la estructura del ADN realizada por Watson y Crick en 1953 fue paradigmática porque abrió las puertas al desarrollo de la genética molecular. Al repasar cómo se gestó la doble hélice, una figura excepcional y controvertida destaca sobre las de Linus Pauling, Maurice Wilkins, Rosalind Franklin y Francis Crick: James Watson, biólogo formado con Salvador Luria, sin conocimientos matemáticos ni de física estructural, que con 23 años se unió al laboratorio de Francis Crick y le convenció del interés de estudiar la estructura del ADN. Sólo dos años después publicaron su famoso modelo en Nature. Watson nunca ha destacado como científico experimental; sin embargo, su papel al frente del Cold Spring Harbor Laboratory y luego como director del National Center for Human Genome Research de los National Institutes of Health, donde consiguió impulsar la iniciativa pública internacional para secuenciar el genoma humano, disipan cualquier duda sobre su excepcional intuición científica más allá de algunos aspectos controvertidos de la propia génesis del modelo de la doble hélice.

La biología molecular antes del descubrimiento de la doble hélice

Existe un hilo conductor de la genética como ciencia del siglo XX que conduce al desarrollo de la biología molecular hacia 1950 y, en sus últimas décadas, al de la genética molecular, antesala de la genómica en el siglo XXI. De acuerdo con T. S. Kuhn (1971), la historia es algo más que la cronología vista como depósito de anécdotas y el desarrollo científico es más que el proceso gradual mediante el que hechos, teorías y métodos se añaden al conocimiento científico. Kuhn, distingue entre “ciencia normal”, actividad de la mayoría de los científicos, e “investigaciones extraordinarias”, que conducen a lo que denomina un “cambio de paradigma”, sentando bases nuevas para la práctica de la ciencia que dan lugar a las revoluciones científicas. Miremos el desarrollo de la genética desde esta perspectiva: sin duda los trabajos de Mendel sobre hibridaciones con plantas publicados en 1866 y redescubiertos en 1900, de manera independiente por De Vries, Correns y Von Tschermak, constituyen un episodio extraordinario en la historia de la ciencia. Estos investigadores habían hallado las reglas que gobiernan la herencia de caracteres físicos por los seres vivos, cada uno sin conocimiento de la labor de los otros. Cuando se disponían a comunicar su hallazgo, revisaron “el estado del arte” del campo y se llevaron una sorpresa al descubrir los trabajos de un tal Mendel ¡treinta y cinco años antes! Los tres tomaron idéntica decisión y, con una honradez que merece formar parte de la historia de la ciencia, abandonaron toda pretensión de originalidad y presentaron sus propios trabajos como confirmación de los de Gregor Mendel.

Maurice Wilkins

En palabras de Watson, el trabajo molecular sobre el ADN era “propiedad” de otro físico, Maurice Wilkins (arriba), que trabajaba en el King’s College de Londres.

Los actores de la propuesta de la doble hélice

James Watson, en su apasionante y, en algún sentido, escandaloso relato La doble hélice, reconoce que el éxito de la propuesta se debió principalmente a cinco personas: Maurice Wilkins, Rosalind Franklin, Linus Pauling, Francis Crick y él mismo. Por su parte, Francis Crick nos proporcionó un punto de vista más “reposado” sobre la génesis del modelo de la doble hélice y sobre las investigaciones inmediatas a que dio lugar (Crick, 1990).

En 1950, el interés de los químico-físicos estaba centrado en desvelar la estructura de las proteínas, ya que en general se creía que constituían las moléculas básicas para la transmisión de la información genética. Entre los laboratorios más avanzados en el uso de las técnicas de difracción de rayos X, estaba el Cavendish de la Universidad de Cambridge, con el Nobel Lawrence Bragg a la cabeza y Max Perutz, el jefe de John Kendrew y del físico Francis Crick, a quien se uniría el biólogo James Watson en 1951. En palabras de Watson, el trabajo molecular sobre el ADN era “propiedad” de otro físico, Maurice Wilkins que trabajaba en el King´s College de Londres. El trabajo estructuralista de Wilkins se basaba en el de la excelente cristalógrafa Rosalind Franklin. Sin embargo, las relaciones personales entre Wilkins y Franklin eran muy difíciles. Y si nos atenemos a lo escrito por Watson en La doble hélice cabe pensar que Franklin tenía problemas también con el grupo del Cavendish por el hecho de ser mujer, competente, y tener ambición científica. Esta situación se ha presentado como uno de los ejemplos históricos de discriminación por razón de sexo (Sayre, 1975) que convirtió a Franklin en un icono feminista. La valía científica de Rosalind Franklin ha sido recuperada para el público recientemente por su biógrafa Brenda Maddox. Franklin falleció en 1958 a los treinta y ocho años; su muerte prematura hizo más sencilla la elección del comité Nobel, ya que la normativa del premio no permite concederlo a más de tres personas. Además, esto sucedía cuatro años antes de la concesión en 1962 del premio Nobel de medicina y fisiología a Watson, Crick y Wilkins. Todo hace pensar que Franklin murió sin recibir el reconocimiento directo de Watson y Crick, que, posteriormente, han confirmado que, sin los resultados de Franklin, no hubieran podido “descubrir” la doble hélice. Franklin, incluso, ignoró que Wilkins había mostrado sus propios resultados no publicados, como la famosa fotografía 51, a Watson y Crick. Otro aspecto controvertido de la cuestión consiste en que Max Perutz, que trabajaba en el Cavendish, permitiera a Watson y Crick, en febrero de 1953, leer su informe para el Medical Research Council que resumía el trabajo de Franklin.

Al otro lado del Atlántico, en el Instituto de Tecnología californiano (Cal Tech) Linus Pauling había propuesto la estructura de la hélice “alfa” de las proteínas seis años antes de que realmente fuera “vista” en la reconstrucción por rayos X de la estructura de la mioglobina. Se trata de una estructura semejante a un cilindro con la cadena polipeptídica estrechamente enrollada en el interior. La hélice queda estabilizada por enlaces de puente de hidrógeno entre los grupos NH y CO de la cadena principal. Sin duda ésta fue una fuente de inspiración importante para el planteamiento teórico de la estructura de la doble hélice del ADN.

James Watson es la historia viviente de la ambición científica. En 1953, fue quizás el más osado del grupo que contribuyó a la propuesta de la doble hélice. En 1986, científicos más jóvenes que él se oponían, por inmaduro, al proyecto genoma humano, cuyo objetivo era descifrar la secuencia completa del ADN del hombre. Watson se convirtió en uno de sus primeros partidarios y consiguió que el consorcio público internacional se pusiera en marcha (Watson, 2000).

Watson i Crick

El modelo de Watson y Crick propuso dos hélices enrolladas, hacia la derecha, alrededor del mismo eje, formadas por residuos de D-deoxiribofuranosa unidos per enlazos fosfodiéster en las posiciones 3´ i 5´.

La hipotésis de la doble hélice y su confirmación experimental

El conocido trabajo de Watson y Crick de 1953 “Molecular Structure of Nucleic Acids” comienza así: “Queremos sugerir una estructura para la sal del DNA. Esta estructura posee nuevas características de considerable interés biológico.” De hecho la publicación no hace más que plantear un modelo hipotético basado fundamentalmente en el trabajo y las observaciones de otros. Un modelo maravilloso, paradigma de la intuición científica que, con los años, se mostraría correcto. Es curioso que, casi al mismo tiempo, Pauling y Fraser proponían modelos de hélices tricatenarias para el ADN. Baste recordar el trabajo pionero de Pauling estableciendo el modelo de “alfa” hélice monocatenario estabilizado por enlaces de puente de hidrógeno para las proteínas. Algunas proteínas parecían tener estructuras en hélice con tres cadenas y esto quizás les indujo a proponer modelos tricatenarios para el ADN.

El modelo de Watson y Crick propuso dos hélices enrolladas, hacia la derecha, alrededor del mismo eje, formadas por residuos de D-deoxiribofuranosa unidos por enlaces fosfodiéster en las posiciones 3´y 5´. Cada hélice sigue aproximadamente el modelo núm.1 de Furberg, es decir, las bases quedan en el interior y los grupos fosfato en el exterior. Las dos hélices se mantienen unidas por enlaces de puente de hidrógeno entre las purinas de una cadena y las pirimidinas de la otra conforme quedan enfrentadas dos a dos. El modelo se basa también en los trabajos de Chargaff sobre composición y proporciones de purinas y pirimidinas del ADN.

Los autores reconocieron que los datos publicados hasta la fecha sobre difracción de rayos X sobre ADN no eran de calidad suficiente para contrastar el modelo. Sólo hicieron una referencia general de agradecimiento a los resultados no publicados de Franklin y Wilkins. Quizás no podían ser más precisos.

La publicación de este trabajo estuvo acompañada por trabajos independientes de los grupos de Wilkins y Franklin. Es curioso cómo en el trabajo de Wilkins no se menciona trabajo previo alguno de su colaboradora, a la que de alguna manera habría marginado. De igual manera, el trabajo de Franklin no menciona contribuciones anteriores de Wilkins. Ambos se agradecen los comentarios a sus respectivos trabajos. Este comportamiento, cuanto menos enrarecido, contrasta con la actitud de los científicos que redescubrieron a Mendel mencionada más arriba.

Se puede decir que la propuesta del modelo de la doble hélice es algo “extraordinario” en el sentido que da Kuhn a esta palabra. Sin embargo, el trabajo original permanece en el ostracismo y apenas es citado en publicaciones relevantes hasta después de 1960.

Conviene recordar ahora la penúltima frase de dicho trabajo: “No ha escapado a nuestra comprensión que el apareamiento específico postulado –en la doble hélice– sugiere inmediatamente un posible mecanismo para la copia del material genético.” En 1958, Matt Meselson, discípulo de Pauling y de Frank Stahl, demostró mediante técnicas isotópicas y de centrifugación en gradiente que la replicación del ADN sucedía experimentalmente de acuerdo con lo previsto en el modelo de la doble hélice. En 1959, Arthur Kornberg y sus colaboradores descubrieron la enzima ADN polimerasa y, en 1961, M. Niremberg y J. H. Mattaei probaron que un triplete de nucleótidos codifica la incorporación de un aminoácido a las proteínas, sentando las bases para descifrar el código genético. Todos estos trabajos apoyan y confirman el modelo de la doble hélice. El nuevo paradigma es aceptado y en 1962, nueve años después de la propuesta, James Watson, Francis Crick y Maurice Wilkins reciben el premio Nobel.

Fotografía de la matrícula del coche de Francis Crick. ¡Fijaos en las letras y su orden!

Las consecuencias del descubrimiento: de la genética molecular a la genómica

En 1966, sólo trece años después de la propuesta sobre la estructura del ADN, varios investigadores establecieron la esencia del código genético y de la maquinaria para su traducción, es decir, cómo las cuatro letras del alfabeto del ADN determinan las secuencias lineales de los aminoácidos en las proteínas.

El reto de la genética para el siglo XXI es descubrir los procesos genéticos que sustentan la vida. Para ello, nos hará falta algo más que un conocimiento concreto de genes o de circuitos de genes. Es necesario situar ese conocimiento en el contexto de todo el sistema: el genoma, los genomas. La progresión realizada en los laboratorios y empresas es de vértigo. Se comenzó por los sistemas modelo de experimentación en biología. En 1996, conocimos la secuencia completa del genoma de la levadura Saccharomyces cerevisiae; la de la bacteria Escherichia coli en 1997; la del gusano Caenorhabditis elegans en 1998; en el año 2000 las de la mosca del vinagre Drosophila melanogaster y la planta Arabidopsis thaliana; en 2002, la del arroz; y entre 2001 y 2003, algo que parecía impensable: la secuencia completa, los tres mil cien millones de pares de bases del genoma humano.

La vida y la muerte de cada individuo está escrita en su genoma de la misma manera que el genoma humano contiene la clave de nuestra humanidad. Para los interesados en conocer como se gestaron desde el punto de vista científico y socio-político-económico los grandes consorcios sobre el genoma humano, el público liderado por los National Institutes of Health y el Wellcome Trust, entre otros, y el privado, por la empresa Celera Genomics de Craig Venter, recomiendo la excitante lectura del libro ADN, de J. D. Watson y A. Berry, 2003 y la contribución de J. Peretó (2003).

«¿Contribuirá la genética molecular a que alcancemos una vida más longeva en condiciones saludables?»

Se han desarrollado nuevas tecnologías para poder conocer el conjunto de los genes expresados en cualquier ser vivo o en alguna de sus partes en diferentes estados de desarrollo o de condiciones vitales. Disciplinas como la proteómica o la metabolómica que tienen por objeto conocer el conjunto de moléculas directamente responsables de las funciones o disfunciones biológicas en cada momento, una vez que se expresa un conjunto determinado de genes, nos sorprenden cada día con sus avances. El análisis masivo de genes está dando lugar a la aparición de nuevas disciplinas de carácter integrador, como la genómica ambiental o “Envirogenomics”. La Unión Europea acaba de iniciar una aproximación de este tipo para identificar individuos susceptibles al asma infantil, una enfermedad importante que ya ha sido relacionada con disfunciones genéticas. Sin embargo, para que la enfermedad curse, se necesita la interacción con factores ambientales. La genómica ambiental trataría en el futuro de integrar lo que conocemos en relación con factores genéticos con factores de riesgo medioambiental, factores familiares y personales del individuo en cuestión, como la edad, el sexo o la etnia, y con su estilo de vida, incluyendo factores como la dieta. La posibilidad de comprender el desarrollo de enfermedades individualmente debería conducir a los servicios sanitarios a establecer estrategias paliativas más eficaces y a disminuir el coste socioeconómico de las enfermedades. También obtendremos una mejor calidad de vida para los ciudadanos.

Estimaciones recientes sitúan la edad límite para los individuos de la especie humana alrededor de los ciento veinte años. En los años cincuenta, cuando pudimos comprender la estructura del ADN, la vida media de los hombres en el mundo desarrollado se situaba en unos sesenta años. ¿Contribuirá la genética molecular a que alcancemos una vida más longeva en condiciones saludables?

A partir de aquí, pensar los límites de la intervención sobre el genoma humano conforme la biotecnología y la ingeniería genética perfeccionan sus capacidades experimentales es tarea de todos y, sin duda, será objeto de debates éticos, ideológicos y jurídicos apasionantes en el futuro inmediato (Bertranpetit, 2003).

Avery, O. T., MaCleod, C. M. i M. McCarty, 1944. "Studies of the chemical nature of the substance inducing transformation of pneumococcal types. Induction of Transformation by a desoxyribonucleic acid fraction isolated from Pneumococcus Type III", J. Exp. Med., 79: 137-158.
Bertranpetit, J., 2003. "Desacralizando el genoma: una visión evolutiva sobre la intervención genética en los humanos", Pasajes de Pensamiento Contemporáneo, tardor: 5-16. Universitat de València.
Crick, F., 1990. What Mad Pursuit: A Personal View of Scientific Discovery.
Dennis, C. i Ph Campbell [eds.], 2003. "The double helix – 50 years", Nature, 421: 395-453.
Dische, Z., 1976. "In Reflections on Biochemistry. In Kornberg, A., Horecker, B. L., Cornudella, L. i J. Oró [eds.]. Pergamon Press, pp. 215-225.
Franklin, R. E. i R. G. Gosling, 1953. "Molecular Configuration in Sodium Thymonucleate", Nature, 171: 740-741.
Kuhn, T. S., 1971. La Estructura de las Revoluciones Científicas. Ed. Fondo de Cultura Económica. Mèxic, D. F.
Maddox, B., 2002. Rosalind Franklin. The Dark Lady of DNA. Harper Collins Ed. 304 pp.
Peretó, J., 2003. "¿Tras el genoma qué?", Pasajes de Pensamiento Contemporáneo, tardor, Universitat de València, pp. 116-121.
Sayre, A., 1975. Rosalind Franklin and DNA. Ed. W. W. Norton & Co. Nova York.
Watson, J. D. i F. Crick, 1953. "Molecular structure of nucleic acids", Nature, 171, pp. 737-738.
Watson, J. D., 2000a. "The Double Helix Revisited", Time, juliol, 3.
Watson, J. D., 2000b. La Doble Hélice. Ed. Alianza Editorial. Madrid,.(Versió original: The Double Helix: A Personal Account of the Discovery of the Structure of DNA, Weidenfeld & Nicholson, Gran Bretanya, 1968.
Watson, J. D. i A. Berry, 2003. ADN. El secreto de la vida, Ed. Taurus.
Wilkins, M. H. F., Sokes A. R. i H. R. Wilson, 1953. Molecular Structure of Deoxypentose Nucleic Acid

© Mètode 2003 - 40. Disponible solo en versión digital. Lo que comemos - Invierno 2003/04

Instituto de Biología Molecular y Celular de Plantas (UPV-CSIC).

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